肝硬化患者门静脉血栓形成合并消化道出血的研究进展

申 艳， 陈 欣， 武 涛， 陈 琳

1 兰州大学第一临床医学院， 兰州 730000； 2 兰州大学第一医院 感染科， 兰州 730000

门静脉血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)是指门静脉主干或其分支内形成的血栓，可能会延伸至脾或肠系膜上静脉[1]。其公认的发生机制为Vichow三要素，包括血流淤滞、局部血管损伤和血液成分的改变[2]。血流淤滞指门静脉流速降低，若流速<15 cm/s，肝硬化患者发生PVT风险会增加10～20倍[3]；脾切除术可导致局部血管损伤，使PVT发生的风险增加10倍以上[4]；易栓症及腹部炎症可使血液呈高凝状态，更易形成PVT[1]。研究[5]发现，PVT可能主要通过增加肝硬化患者的失代偿期事件，如：更易出现严重的食管胃底静脉曲张甚至破裂出血、腹水、胸水等，从而影响短期预后，可能不会影响长期预后。

PVT的临床表现多样，肝硬化患者慢性血栓形成后可无明显症状，急性可表现为突然的腹痛或背痛[1]。有研究[6-7]发现，肝硬化合并PVT的患者内镜治疗后再出血风险显著增加，PVT合并消化道出血的患者生存率更低，因此，对于肝硬化，尤其有消化道出血史的患者，合并PVT时应重视。

1 肝硬化患者PVT合并消化道出血的流行病学

近年来，随着肝硬化PVT的患者得到重视，其统计的患病率较之前稍升高，由于每项研究纳入的患者种族、年龄、性别、区域不同，得出的PVT及消化道出血的发生率也有所不同。有研究指出，肝硬化患者PVT发生率是2%～40%，随着肝硬化疾病严重程度的增加，PVT的发生率也在增加[8]，且易见于50岁以上人群[9]。在肝硬化代偿期患者中，PVT的发生率低至1%，然而，在晚期肝硬化失代偿期且拟进行肝移植的患者中，PVT发生率上升至8%～25%，在肝癌患者中，上升至40%[10]。有研究[11]表明，食管胃底静脉曲张的患者其消化道出血的概率为20%～35%，肝硬化的患者中消化道出血患病率约为11.1%，且肝硬化患者消化道出血的部位，如上消化道出血或是下消化道出血，与总病死率无相关性，相反，肝硬化失代偿期患者的征象，如发生肝性脑病、肝肾综合征等，是病死率的强预测因子(OR=2.36，95%CI: 2.34～2.37,P<0.001)[12]。在肝硬化患者中，PVT的出现使门静脉压力更高，从而使静脉曲张患者更易发生消化道出血。

2 肝硬化患者PVT合并消化道出血的机制

凝血功能障碍通常发生于肝功能异常的患者中，肝硬化会导致患者肝脏产生凝血因子减少、纤维蛋白原异常、血管性血友病因子、凝血因子Ⅷ升高、组织型纤溶酶原激活物升高、血小板功能和计数紊乱，其中，出血与凝血因素相互抗衡，导致了患者出血或血栓的发生[13]。就目前研究来看，单纯的血小板计数或凝血酶原时间/国际标准化比值并不能反映患者体内真实的凝血状况，因此，对于凝血指标的研究也日益增多，其中，联合使用常规凝血试验及血栓弹力图可能会更准确的监测肝硬化患者的凝血状态。

目前，肝硬化出血的核心机制被认为是门静脉高压[14]，造成门静脉高压的原因可能有：(1)门静脉流出阻力增加、内脏血流量增加[15]，使得门静脉压力过高，从而导致出血，与凝血机制相关性较小，包括食管、胃或异位静脉曲张出血；(2)由于在肝脏疾病的患者中，血管内凝血加速和纤溶亢进，黏膜或伤口出血增多，通常有血栓过早溶解及高纤溶的成分出现[16]，目前其发生机制尚未完全清楚。

肝硬化患者在通常情况下，止血过程由数个止血因子或通路发生相互作用。从微分子生物学角度来说，细胞中发生的止血主要由磷脂膜上的组织因子和凝血因子Ⅶa，及蛋白C、蛋白S和血栓调节蛋白共同作用于脂膜，通过与血小板上Ⅹa-Ⅴa凝血因子结合，吸附凝血酶，从而形成纤维蛋白凝块，使血液处于高凝状态，导致血栓形成[2]。上述情况加之肝硬化患者门静脉流速降低、局部血管损伤，使肝硬化患者更易发生PVT。肝硬化还可能导致一系列炎症反应的失衡，带负电的生物聚合物会在血管损伤部位聚集，为凝血因子Ⅷ接触提供了生物表面，从而驱动凝血的内在途径和炎症介质缓激肽通过激肽酶系统的形成，进一步加重PVT的形成[17]。也有研究[18]表明，仅有1/3的肝硬化患者PVT是由纤维化的内膜和富纤维蛋白的血栓组成，这可能是部分肝硬化PVT患者抗凝治疗后血管仍无再通的原因。

3 肝硬化患者PVT合并消化道出血的治疗

目前，针对肝硬化患者PVT及消化道出血的治疗已有相关指南。针对肝硬化患者PVT的治疗，主要根据患者临床症状及血栓堵塞情况来决定是否要行抗凝治疗；针对肝硬化患者食管胃底静脉曲张破裂出血，指南从预防到治疗都做了相应的介绍，不做赘述。但针对肝硬化PVT合并消化道出血的治疗尚无明确指南，下面将从三种不同情况分别描述现阶段的治疗研究进展。

3.1 肝硬化患者PVT形成且无出血史的治疗 需更加关注出血风险，避免出血的发生。有研究[19]表明，肝硬化患者PVT累及主干及分支时，患者发生消化道出血的概率会更高，累及主干时次之，单独累及分支最低，因此对于PVT累及主干及分支的患者，要更加关注是否可能有消化道出血的发生，以及对患者食管胃底静脉曲张程度的评估。目前的指南及共识均建议，在PVT患者抗凝治疗前，均应评估患者出血风险，对静脉曲张高出血风险的患者，推荐其进行一级、二级预防后再启动抗凝治疗[20]。

对于PVT的抗凝治疗，有研究[21]表明，接受抗凝治疗的患者完全再通率更高、静脉曲张破裂出血的发生率更低，因此，PVT患者的抗凝治疗也显得尤为重要。治疗药物主要包括以下几种：普通肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂、直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulant, DOAC)等。对于PVT的治疗，一项研究[22]表明，使用低分子肝素较普通肝素更安全。一项回顾性研究[23]分析了124例肝硬化PVT患者，其中有41例(33%)患者接受磺达肝素治疗，83例(67%)患者接受低分子肝素治疗，磺达肝素治疗组中PVT在36个月时消退的概率明显高于低分子肝素组(77% vs 51%，P=0.001)，特别是当使用剂量减少时。但磺达肝素治疗组中的出血率高于低分子肝素组(27% vs 13%，P=0.06)。

DOAC作为PVT的抗凝治疗是近年来一个新兴的研究方向，患者使用DOAC治疗过程中无需监测INR，治疗期间肝肾功能无明显变化[24]。一项个案报告[25]显示，使用DOAC作为肝硬化PVT患者术后早期抗凝也是安全有效的。研究[26]表明，PVT患者行常规抗凝治疗无相关出血事件，DOAC有1例发生出血事件，因其样本量较少(共10例使用DOAC)，故仍需队列研究进行验证。有研究表明，较低分子肝素联合华法林，DOAC预防脾切除术后的肝硬化患者PVT形成时，肝功能及凝血改善效果更好[27]，但应避免在Child-Pugh C 级患者中使用DOAC[28]。一项病例对照研究[29]表明，在接受DOAC治疗的患者中，38例(28.6%)患者在随访10.5个月期间出现出血，1年出血率在Child-Pugh B或C级患者较Child-Pugh A级更常见(36.9%vs 15.9%，P<0.001)，因此，对于晚期肝病患者，由于其自发出血率较高，应更谨慎抗凝治疗。也有研究[30]表明，DOAC治疗肝硬化患者，有30.2%(32例)的患者发生出血，通常在开始抗凝治疗后的早期。这些患者中BMI上升或胆红素升高与出血风险增加相关，但此项研究中的抗凝治疗并非仅针对PVT的治疗。

目前，对于抗凝药物使用剂量并未有统一的意见。国内有研究[31]表明使用低分子肝素 5000 μL/d治疗14 d比使用2500 μL/d治疗14 d用于预防贲门周围血管离断术联合脾切除术后发生PVT的效果更好。有个案[32]报道了1例63岁肝硬化PVT患者，使用低剂量利伐沙班(10 mg/d)治疗5个月，实现部分PVT再通，PVT复发后继续上述治疗3个月后再次再通且无并发症出现，提出了即使2.5 mg，1～2次/d也可能有效，且避免对全身影响。目前，国际上建议抗凝6个月，必要时可延长至12个月，对于有血栓形成倾向、等待肝移植患者应长期使用[33]。一项荟萃分析[34]提示，目前对于DOAC治疗PVT的研究尚有不足，需要更多的研究来指导DOAC使用的剂量及时间等数据。尚未有研究表明一种抗凝药优于另一种抗凝药[35]。

3.2 肝硬化患者PVT形成且既往有出血史的治疗 针对肝硬化患者PVT合并重度食管胃底静脉曲张，且既往存在出血史的患者，应进行二级预防[36]。二级预防包括使用β受体阻滞剂+内镜治疗或行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)。有研究[37]表明，β受体阻滞剂在预防初次出血和复发出血方面十分有效，但其可能与门静脉血栓形成的风险增加有关。但目前所有指南均建议可使用药物+内镜治疗来进行消化道出血的预防。有研究[38]表明，持续低分子肝素不会增加内镜下食管静脉曲张结扎患者短期出血和死亡风险，但其对于内镜手术预防患者静脉曲张出血的抗凝治疗，无明确指征，仍需要高质量证据的支持。

多项研究[38-41]表明，与内镜下食管静脉曲张套扎术+普萘洛尔相比，TIPS似乎在预防肝硬化PVT患者的复发性静脉曲张出血中有更好的疗效。一项随机对照研究[42]表明，肝硬化患者行TIPS与药物+内镜治疗相比，2年静脉曲张再出血率分别为23.2%和57.1%，2年门静脉再通率分别为64.9%和19.4%，然而，二者的存活率无明显差异。这可能是由于TIPS术后会存在肝性脑病等严重术后并发症导致的，需要进一步的前瞻性研究及更大样本量的队列研究来证实TIPS预防PVT伴食管胃底静脉曲张患者生存率方面的优势[39,43]。且针对不同肝功能分级的患者应使用的抗凝方法不同。对肝功能为Child-Pugh A或B级的患者，在反复静脉曲张破裂出血的治疗和预防再出血方面，TIPS并不优于脾切除及食管胃断流术[44]，在此研究中，TIPS组术后30 d内急性PVT发生率低于脾切除及食管胃断流术组(6.6% vs 10.2%)，但TIPS组远期发生率较高(22.4% vs 15.9%)。有文献[45]报道了3例食管胃底静脉曲张合并PVT，尽管进行了内镜治疗，仍经常复发出血，用断流术中Hassab术式(经腹胃食管血管离断术+脾切除术)后随访10年未有出血发生，但其对PVT的益处仍待研究。

3.3 肝硬化患者PVT形成伴急性消化道出血的治疗 针对肝硬化急性PVT患者，确诊后如无禁忌应尽早给予抗凝治疗，以求血管再通，对于存在食管胃底静脉曲张的患者，只要采取合适的预防措施，就可以进行抗凝治疗[46]。国外指南[35]表明，若认为患者抗凝的出血风险高，或益处不确定，可合理的选择不抗凝。对于急性食管胃底静脉曲张出血的患者，目前提出的方法为：早期行TIPS治疗，其应在最初的药物或内镜治疗后72 h内进行，最好在24 h内进行。一项荟萃分析[41]表明，与联合治疗(药物+内镜治疗)相比，行TIPS患者中的再出血率显著降低，有更大的生存优势，且经TIPS治疗后，术后给予抗凝治疗组与对照组在PVT再通、消化道出血、支架失效等方面无明显差异。

4 讨论

目前对于肝硬化PVT与消化道出血的研究仍在进行，但几乎所有研究都未分具体出血原因，是由于门静脉高压引起的，或者是黏膜或伤口出血引起的，还是其他不明原因引起的，且对PVT合并消化道出血的研究也较少，未来可能需要更多相关的研究。针对食管胃底静脉曲张，尤其是存在PVT的患者，当前的指南建议在诊断肝硬化时就应通过内镜检查筛查食管静脉曲张。但内镜检查是一种侵入性手术，并伴有随之而来的风险，且这些患者中有一半在初次诊断为肝硬化的十年后行内镜检查未发现明显的食管静脉曲张[47]，因此可能需要更精准的非侵入性方法来评估静脉曲张程度。针对肝硬化患者PVT形成且无出血史的治疗，有关抗凝药的使用剂量及时间还需要更细致的随机对照研究，对于PVT合并出血的预测和个体化治疗等方面仍需进一步研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：申艳查阅文献，撰写论文；陈欣、武涛查阅文献并进行讨论；陈琳设计了文章写作思路，修改及指导撰写文章并最后定稿。