银屑病并发眼部损害的研究进展

卢家兴， 陈昭

1.陆军军医大学第二附属医院皮肤风湿免疫科，重庆 400037；2.唐山工人医院皮肤科，河北 唐山 063000

银屑病是临床常见皮肤疾病之一，是一种由免疫介导的多基因遗传性的慢性炎性反应疾病[1-3]。长期以来，银屑病一直被认为是一种只影响皮肤和指甲的疾病，但最近研究表明，其是一种涉及多个器官的炎症性疾病[4-5]，可以累及皮肤以外的其他系统，包括：心血管、代谢、脑血管、关节、肝脏、自身免疫和眼部损伤等[6]。据报道，10%～15%的斑块型银屑病患者合并眼部损害，但在临床工作中，皮肤科医生经常忽略银屑病与其并发的眼部损害之间的联系[7-8]。本文主要就银屑病并发眼部损害的发病机制、临床表现及治疗进行综述。

1 病因学与发病机制

银屑病并发的眼部损害主要发生在眼睑、结膜，大多早于银屑病的皮肤改变，且在男性中更为常见。银屑病并发眼部损害的主要发病机制主要包括三方面：①银屑病斑块直接累及眼睛，银屑病皮损处的淋巴细胞、单核细胞浸润明显，尤其是树突状细胞和T淋巴细胞。树突状细胞和巨噬细胞产生IL-23，诱导活化γδ T细胞和Th17细胞[9-10]，并释放IL-17、IL-22、IL-6 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 等细胞因子，这些炎症因子作用于眼睛引起眼部的损害。这些炎性因子作用于角质形成细胞，导致一系列的银屑病病理改变。同时IL-23/Th17的正反馈循环[9，11-12]，使得银屑病的炎性病变过程放大，加剧了银屑病病情。②银屑病相关免疫介导的炎症过程(共同的遗传易感性)引起眼部损害。银屑病与 T 淋巴细胞功能异常有关，主要依赖于IL-23/Th17通路介导的全身炎症反应和细胞因子的产生从而引起眼部的非特异性炎症。银屑病患者可发生睑板腺功能不全或梗阻，眼前节病变和泪膜改变，视网膜电生理功能较正常人群明显受损[13]，双眼的Schirmer和TBUT测试的平均值显著降低。关节型银屑病患者的干眼症和视觉功能异常[14-15]，关节病型银屑病或脓疱型银屑病患者最易发生葡萄膜炎。值得一提的是，结膜改变、泪膜改变和睑板腺功能不全等原发性病因可加重银屑病患者的眼部并发症。③在银屑病治疗过程中，口服药物及光疗可能引起眼部的损害，而具体发病机制暂不明确。口服维A酸药物、甲氨蝶呤以及相关生物制剂等可能导致银屑病患者眼部并发症的发生。在银屑病的物理治疗中，光疗可偶发性引起银屑病眼内炎性疾病，可能与银屑病患者光疗时眼部在紫外线的照射下产生了光化学变化有关。

2 临床表现

2.1 眼睑炎

眼睑炎是银屑病最常被发现的眼部并发症，是一种非特异性的眼睑刺激，2.3%～7%的银屑病患者可发生。主要表现为异物感、烧灼发痒、眼睑水肿充血等不适。银屑病斑块一般出现在眼睑和眼睑边缘[16-17]，眼睑上的银屑病病灶可能表现为眼睑红肿或睫毛上覆盖鳞屑。眼睑炎的慢性刺激可导致眼睑外翻、倒睫、马达罗氏征，甚至视力障碍。睑板腺功能不全在银屑病患者中有增加的趋势，这与后睑缘炎有关。银屑病患者的 Schirmer Ⅰ测试评分显著降低(MD，-2.80；95%CI，-4.07～-1.52)，泪膜破裂时间较短(MD，-4.12；95%CI，-5.22～-3.02)，以及与对照组相比，眼表疾病指数更高(MD，20.15；95%CI，6.24～34.05；P<0.01)[18]。在银屑病患者中，泪膜破裂时间、泪膜稳定性、睑板腺功能较低，堵塞几率和厚度指数较高，但睑板腺分泌物量正常，这可能与上皮细胞更替速度增加，随后细胞凋亡脱落致睑板管机械性堵塞有关。另外，部分银屑病患者的眼睑可出现脓疱性皮损，还可同时伴有Sj-gren综合征，表现为眼睑水肿和结膜炎，在眼睑边缘出现局灶性无菌性角膜浸润和点状上皮角化。银屑病患者合并眼睑损害同时出现面部皮损，则提示病情处于严重阶段。

2.2 慢性非特异性结膜炎

慢性非特异性结膜炎是一种银屑病最常见的结膜炎，表现为红肿、流泪、结膜充血水肿。皮损为眼睑结膜上的界限清楚的黄红色斑块，也可发生在眼睑边缘或眼睑边缘以外的地方。慢性瘢痕性结膜炎还可导致发红、异物感、结膜穹窿缩短、眼睑与球结膜粘连(睑球粘连)、倒睫(睫毛方向错误)、眼睑内翻(眼睑结膜纤维化导致眼睑内翻)[19-20]。

2.3 干眼症

银屑病患者干眼症的发病率高达18%，荟萃分析显示干眼病和银屑病之间存在显著关联(OR，8.49；95%CI，3.34～21.58)[18]，表现为异物感、灼热、发红、畏光、视力模糊、泪膜减少、泪膜破裂时间缩短、角膜和结膜荧光染色。干眼症的发病与银屑病患者的自身免疫紊乱相关，T细胞浸润眼部，分泌炎性细胞因子和趋化因子，导致眼表上皮细胞鳞状化生，杯状细胞减少，从而导致泪腺分泌的水分减少。在组织病理学上结膜部位的角质形成细胞分化不全与银屑病皮肤中的一致。另一个导致银屑病患者的泪膜不稳定的原因是L-精氨酸的缺乏和β-防御素分泌增加[21-22]。

2.4 角膜病变

角膜病变较少见，与银屑病相关的角膜病变有3个组成部分：上皮细胞脱落而增厚，Bowman层浅表血管浸润以及均匀的深层间质混浊。角膜周围性溃疡导致角膜变薄，甚至发展为更为严重的角膜脓肿，表现为无菌角膜脓肿、微生物培养阴性和基质浸润[23-24]。

2.5 葡萄膜炎

葡萄膜炎是一种潜在的严重眼部并发症，7%～20%的银屑病患者可发生，表现为疼痛、畏光、红肿、前房炎性细胞[25-26]。葡萄膜炎常累及双侧，持续时间长，平均持续时间为11.2周，病情严重，甚至导致视力障碍。葡萄膜炎可引起后粘连、下睑、黄斑囊样水肿等并发症。银屑病的严重程度可能是葡萄膜炎发生的独立危险因素，眼病也可能早于银屑病的皮肤表现。银屑病合并葡萄膜炎患者的年龄比其他银屑病患者小。葡萄膜炎，尤其是前葡萄膜炎，与关节病型银屑病有关，大约5%的银屑病患者有银屑病关节炎[27-29]。葡萄膜炎可能是炎症的早期指标，可能预示着银屑病关节炎的发展[30-31]。葡萄膜炎是血清阴性脊椎关节病的临床重叠特征，在HLA-B27存在的情况下，葡萄膜炎更为频繁和严重。活化的中性粒细胞可能是引起下睑虹膜睫状体炎以及银屑病和/或关节炎恶化的原因。

2.6 Birdshot脉络膜视网膜病变

Birdshot脉络膜视网膜病变是一种罕见的脉络膜视网膜炎，与HLA-A29密切相关[18]，有1例长期患有银屑病的患者同时有鸟巢状脉络膜视网膜病变，在治疗银屑病过程中其眼部症状也得以缓解。

2.7 银屑病治疗过程中引起的并发症

治疗银屑病的药物如异维甲酸和甲氨蝶呤，前者可能累及眼后极(神经病变、黄斑病变)，后者可能导致角膜炎和干眼症[18，32]。银屑病患者在进行光疗法时，由于不当的眼睛保护，紫外线照射数小时后可发生紫外线角膜炎，又称为外周角膜融解综合征，是一种临床上罕见并且严重的疾病，表现为眼睛红肿热痛，角膜变薄，甚至发展为穿孔。这种综合征通常与全身性疾病如银屑病、类风湿性关节炎、Sj-gren综合征、结节性多动脉炎、系统性血管炎等有关。当银屑病患者不当使用糖皮质激素，长时间、大剂量、系统地进行全身治疗，可能会导致后囊下白内障。PUVA疗法通过对皮肤进行光敏处理，可以产生长波紫外线(波长320～400 nm)的效果。晶状体吸收300～400 nm光谱中的光后发生光化学变化，增加了白内障的发生率。虽然早期发现高剂量的补骨脂素和紫外线辐射增加了豚鼠发生白内障的风险，但与人类的标准治疗剂量相比较，人类在治疗后没有显示出类似的结果。尽管在没有保护眼睛的情况下，用PUVA治疗的银屑病患者的白内障发生率与对照组相比没有显著差异，但仍然建议患者在PUVA治疗期间规范保护自己的眼睛，并且在治疗后12～24 h戴上有防紫外线功能的太阳镜[6]。

3 治疗

在银屑病并发眼部损害的治疗中，应在控制原发病银屑病的同时，结合眼科专科进行治疗。由免疫介导的眼部损害，与普通的感染性炎症不同，故在治疗中也有所不同。传统治疗方案可选择皮质类固醇、免疫调节剂。随着对发病机制的深入了解，可选择特异性炎症介质的拮抗剂进行治疗。皮质类固醇是银屑病眼部并发症的主要治疗药物。对于治疗困难的病例，免疫调节剂和生物制剂是一种很好的选择。免疫调节剂包括抗代谢药硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯；T细胞抑制剂，如环孢素和0.03%他克莫司[32]以及烷基化剂环磷酰胺和氯霉素。免疫调节剂的治疗时间通常为6～24个月。生物制剂种类繁多，包括肿瘤坏死因子抑制剂、IL-17抑制剂、IL-23抑制剂等，其中英夫利昔单抗、阿达木单抗和乌司他单抗对银屑病葡萄膜炎有效，依那西普控制眼部炎症的效果较差[33]。塞库金单抗尤其适合银屑病合并干眼症患者[34]。阿达木单抗是治疗银屑病眼部并发症最常用的生物制剂，但有感染、中枢神经系统或周围性脱髓鞘疾病的新发或恶化等风险，故非常有必要持续监测正在接受阿达木单抗治疗的银屑病患者的副作用[35]。

4 结语

综上所述，银屑病可通过皮损直接累及、自身免疫介导的炎症过程和治疗过程等引起眼部损害。银屑病合并眼部损害的临床表现多种多样，治疗上可结合皮肤科、眼科进行全面诊治。在临床工作中，我们应认识到银屑病患者合并眼部损害的重要性，同时应认识到眼部疾病如葡萄膜炎可以在慢性疾病中发展。对于银屑病患者，病史采集时应常规询问其眼部症状，定期监测其视觉变化和眼部症状，高度警惕银屑病合并眼部损害的发生。同时推荐银屑病患者进行常规眼科评估和护理，如果自觉任何明显的眼病症状，应立即转诊眼科进行眼科检查。通过皮肤科医生与眼科医生协调合作来最大优化银屑病眼部并发症的疾病管理，从而改善患者的生活质量。