抗抑郁药和抗精神病药对心电图QTc间期影响的研究现状

陈美玲，叶刚，李佳，刘期春，汤臻，兰光华

临床实践发现抗抑郁药和抗精神病药可延长心电图QTc间期，而QTc间期延长与尖端扭转型室性心动过速(TdP)显著相关。TdP是一种危险的室性心律失常，可能致死。过去10年中，服用抗精神药和抗抑郁药引起QTc间期延长的监测受到了越来越多的重视[1]。本文主要介绍抗抑郁药和抗精神病药所致QTc间期延长的研究现状，为临床用药治疗提供参考。

1 QTc间期与TdP

QT间期包括心室除极和复极激动时间，代表心室去极化和复极化过程的总时程，为自QRS波的起点至T波终点所占的时间，测定值随年龄和性别而变化。QT间期与心率快慢有密切关系，正常人心率加速则QT间期缩短，反之则延长。因此，不同心率其QT间期正常值范围不同。

目前主张用校正QT间期来衡量QT间期是否正常，即用QTc间期表示。Bazett公式为QTc间期最常用公式，计算方法为QTcB=QT/(RR×0.5)(RR为标准化的心率值，根据60除以心率得到)。Fridericia公式计算方法为QTcF=QT/(RR×0.33)。使用Bazett公式校正QTc间期存在局限性：心率较快时(>60 次/min)高估QT间期，心动过缓时(<60 次/min)低估QT间期。尽管如此，该方法仍是目前最常用的QT间期校正手段。当心率>60次/min时，Bazett法对QT的校正程度超过Fridericia法，即QT/QTc临床试验出现阳性结论的可能性增加。反之，当心率<60次/min时，Fridericia法与Bazett法相比会表现出一定程度的校正不足。

男性QTc<430 ms为正常，>450 ms为延长，女性QTc<450 ms为正常，>470 ms为延长。QTc延长是TdP的临床特征之一，被视为TdP最重要的代理指标，而TdP是心脏猝死的高预警因子。绝对QTc间隔>500 ms或比基线增加60 ms被认为是TdP风险增加的标志，需高度关注。

2 抗抑郁药对QTc间期的影响

2.1 三环类抗抑郁药(TCAs)

TCAs常用制剂有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、多塞平、马普替林等。TCAs比较容易导致QTc间期延长，其主要机制之一是延迟钠离子进入心肌细胞的时间，这样减慢心脏去极化，从而导致QTc间期延长[2]。此外，丙咪嗪、阿米替林还可以抑制钾离子通道和钙离子通道，导致复极化的延迟，从而导致QT间期延长。Vieweg等[3]对TCAs、QTc间期延长、TdP与心脏猝死之间的联系机制的研究发现，阿米替林和马普替林最有可能引起TdP，而氯米帕明则相对风险低一些。有QTc间期延长家族史、年龄大、女性、代谢性心血管疾病、低钾血症、药物过量、联合用药也是导致TCAs诱发TdP的高风险因素。

2.2 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)

SSRIs常用制剂包括氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰。与TCAs相比，SSRIs被视为较安全的一类抗抑郁药，引起QTc间期延长的风险较TCAs低[4]。SSRIs抗抑郁药引起QTc间期延长主要通过两种机制：一是直接抑制hERG钾离子通道；二是抑制内质网上hERG钾离子通道蛋白表达，从而减少钾离子通道的数量，减慢钾离子通道流动。这两种机制最终延迟心肌动作电位复极化，进而诱发TdP。SSRIs中，相当数量的研究发现西酞普兰、艾司西酞普兰引起QTc间期延长风险较高。2011年，FDA基于一项针对西酞普兰的QTc研究发出安全警告：20 mg/d及60 mg/d剂量下，QTc间期分别延长8.5 ms及18.5 ms，所以提出禁用于先天性长QT综合征的患者。一项研究显示，艾司西酞普兰可延长QTc间期，并呈剂量依赖性；5～10 mg及10～20 mg剂量下，QTc间期分别延长4.7 ms及11.0 ms[5]。然而一项纳入近3 300名患者的大型Meta分析显示，艾司西酞普兰各剂量下QTc间期延长的平均幅度仅为3.5 ms[6]。因此，虽然西酞普兰、艾司西酞普兰所致QTc间期延长的风险超过其他SSRIs，但独立于其他高危因素时，其临床意义并不显著。

氟西汀、氟伏沙明及帕罗西汀目前尚无充分证据证明存在延长QTc间期风险；舍曲林更是心血管系统疾病患者安全性最佳的药物。

2.3 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)

SNRIs常用制剂为文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑。文拉法辛在治疗剂量或过量时均可延长QTc间期，并且与剂量有显著相关性。曾有1例病例报道在无电解质异常、其他致QTc延长药物合用情况下，服用治疗剂量的文拉法辛出现QTc至582 ms，继而心电图上出现TdP[7]。而度洛西汀导致QTc间期延长的风险较小[8]，研究显示度洛西汀在40～120 mg/d剂量下所有患者未发现QTc间期出现明显延长[9]，故提示度洛西汀在治疗剂量和过量使用下引起QTc间期延长及TdP等恶性心律失常的风险较低。其他SNRIs，如去甲文拉法辛、米那普仑，导致QTc间期延长方面的证据较缺乏，无法得到确切结论。

2.4 其他抗抑郁药

有研究报道，曲唑酮可导致QTc间期延长，作用机制也是通过抑制钾离子通道[10]。安非他酮也有导致QTc间期延长的报道[11-12]，尤其是过量时，治疗剂量下的安非他酮似乎是安全的。对于米氮平，上市后使用过程中曾报道QT间期延长、TdP、猝死病例；也有研究显示米氮平所致心律失常和QTc间期延长的风险较低[13]。鉴于证据并不一致，FDA在产品说明书中提出警告：米氮平应慎用于已有心血管疾病或存在QTc间期延长家族史的患者。

3 抗精神病药对QTc间期的影响

3.1 第一代抗精神病药

第一代抗精神病药对于引起QTc间期延长有较高的风险，报道较多的如硫利达嗪、匹莫齐特、氟哌啶醇。作用机制也是通过阻断心肌细胞的钾离子通道，这种机制已经在匹莫齐特、硫利达嗪上证实。匹莫齐特、硫利达嗪对多巴胺和5-HT受体有较低的选择性，但是对于hERG钾离子通道有较高的亲和力，易导致引起QT间期延长。

氟哌啶醇延长QTc间期的效应得到了最多的关注，其拥有口服、肌注及静脉等多种给药方式。相比于口服给药、肌肉注射，静脉给药可造成更显著的QTc间期延长，TdP风险也更高[4]。而同时使用的促心律失常药、潜在的心脏病和电解质紊乱是静脉给药所致QTc间期延长和TdP发生的3个常见的危险因素[14]。虽然氟哌啶醇是目前临床上控制躁动较常用的药物，但是使用过程中要注意监测心电图的变化，特别是大剂量使用、静脉使用的情况下。

3.2 第二代抗精神病药

部分第二代抗精神病药也可引起QTc间期延长。如舍吲哚是第1个被发现的第二代抗精神病药，由于它可以延长QTc间期，导致心脏猝死率升高，还被FDA取消市场，后在欧洲市场被撤回。

Harrigan等[15]一项针对6种抗精神药对QTc间期影响的研究发现，对于基线QTc间期，硫利达嗪可以升高30 ms，齐拉西酮15.9 ms，喹硫平5.7 ms，氟哌啶醇7.1 ms，利培酮3.6 ms，奥氮平1.7 ms，但都没有超过500 ms。对于抗精神药引起QT延长是与多巴胺和5-HT受体亲和力有关还是与hERP钾通道亲和力有关，国外研究显示抗精神药引起QTc间期延长的风险与hERG钾离子通道亲和力有关，亲和力越大，引起QTc间期延长的风险越高。在研究的药物中，硫利达嗪、舍吲哚与hERP钾通道较高的亲和力，奥氮平和氯氮平亲和力最低，匹莫齐特、利培酮、齐拉西酮、氟哌啶醇居中。所以在第二代抗精神药中，齐拉西酮的风险似乎尤其高[8,16]。国外内研究显示齐拉西酮可以显著延长QTc间期[15,17]。利培酮国外也有报道会导致QTc间期延长，然而Meta分析结果显示利培酮的使用与TdP无相关性[18]。在第二代抗精神药中，国内外多个研究显示奥氮平是最少延长QTc间期的[15,19]，但也有个别报道奥氮平延长QTc间期较明显，高达610 ms[20]。喹硫平也会引起QTc间期延长，尤其是大剂量使用，在1例报道中喹硫平使用剂量达到9.6 g/d引起QTc间期最高达710 ms[21]。也有研究显示喹硫平引起QTc间期延长平均在5.7 ms，明显低于齐拉西酮与甲硫咪嗪[15]。

氯氮平也存在延长QTc间期的风险。国内已有多个研究报道其可显著延长QTc间期，并且与剂量有相关性[19,22]，但罕见超过正常范围，而国外对此研究较少，缺乏相应的临床证据。阿立哌唑可能是诱发QTc间期延长风险最低的抗精神病药。一项Meta分析显示，相比于安慰剂及活性对照，阿立哌唑可显著缩短QTc间期[23]。

综上所述，第一代抗精神药如硫利达嗪、匹莫齐特、氟哌啶醇存在较高地延长QTc间期的风险。TCAs比SSRI类风险高，尤其是大剂量使用。在药物使用过程中，特别是风险较高的药物时，更加注意定期监测心电图，当绝对QTc>500 ms或比基线增加60 ms需要引起足够的重视，警惕TdP、心脏猝死的发生，必要时需将药物停用。除了药物本身，存在的心血管疾病、低钾血症、药物过量、联合用药、QTc延长家族史也是导致QTc间期延长的风险因素，临床治疗中也需要引起重视。