重复经颅磁刺激治疗精神疾病临床研究进展

巫彩莲，吴晓雄，郁缪宇

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)基于电磁感应及电磁转换原理，通过磁场在大脑神经元中产生感应电流，调节神经活动及电位变化，并进一步通过改变神经元兴奋性而用于治疗各种脑部疾病。目前rTMS已作为药物以外一种重要的治疗手段，广泛应用于包括抑郁症、精神分裂症、强迫症等在内的多种精神疾病的治疗[1]。本文对其在这些不同精神疾病治疗中的作用、效果和安全性等研究进行综述。

1 rTMS治疗抑郁症

抑郁症是最常见的情绪障碍，rTMS治疗抑郁症研究最多，证据也最充分。目前研究结果表明，rTMS无论是作为单一治疗手段，还是作为抗抑郁药物的辅助治疗，均取得了良好的疗效，并具有较好的安全性[1]。

目前针对抑郁症的治疗主要选择的刺激部位为前额叶背外侧皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)。多项研究表明通过高频刺激左侧DLPFC或低频刺激右侧DLPFC可以使抑郁症状缓解。Teng等[2]发现高频刺激左侧DLPFC对抑郁症状有显著改善，且疗效与脉冲数量有关，在1 200～1 500脉冲数之间疗效最佳。另一项大型多中心随机对照试验结果提示，接受2～6周治疗后，右侧低频rTMS治疗抑郁症的缓解率与文拉法辛相当[3]。Zhang等[4]对抗药性抑郁症患者的研究显示，双侧DLPFC联合治疗的效果较伪刺激组明显有效。Weissman等[5]合并分析了两项评估rTMS对药物治疗抵抗的重度抑郁障碍患者(具体指在此次抑郁发作至少6周的病程内对至少2种不同类型的抗抑郁药治疗无效或是不能耐受的患者)自杀观念的影响的前瞻性随机对照研究，治疗期间通过汉密尔顿抑郁评分量表-17项(17-item Hamilton depression rating scale，HDRS-17)对自杀观念进行评估，排除入组时没有自杀观念(自杀评分为0)的患者后，共纳入156例患者进行分析，其中采用双侧DLPFC(左侧高频刺激联合右侧低频刺激)52例、左单侧DLPFC高频刺激56例和伪刺激治疗48例，研究发现双侧刺激组、左单侧刺激组和伪刺激组自杀意念缓解率分别为40.4%、26.6%和18.8%，双侧rTMS治疗效果较伪刺激显著，而左单侧刺激组治疗效果与伪刺激组比较差异没有统计学意义；提示抑郁患者的自杀观念可能是rTMS治疗的特定靶症状。Trevizol等[6]对两项研究数据的分析指出，老年抑郁症患者低频刺激右侧DLPFC联合高频刺激左侧DLPFC与左单侧高频刺激相比，抑郁症状的改善更明显，对这类患者来说，双侧治疗可能更具有优势。结果提示rTMS治疗抑郁症疗效肯定，高频刺激左侧DLPFC及低频rTMS刺激右侧 DLPFC都有抗抑郁疗效，双侧DLPFC联合刺激可作为抑郁症特殊患者及特殊症状的针对性治疗方式。而对于至少1次抗抑郁治疗疗程失败的严重抑郁障碍患者，rTMS作为急性期治疗手段的疗效和安全性已经得到了肯定且列入了一线治疗的行列[7]。

2 rTMS治疗双相障碍

双相障碍病史中既有抑郁发作又有躁狂发作，双相障碍不同阶段的治疗方式也不尽相同。对于双相抑郁发作患者的治疗，目前的研究多参考单相抑郁的治疗方式，躁狂状态的治疗模式则与抑郁阶段相反。

Kazemi等[8]将30例双相抑郁患者分为双侧刺激(左侧DLPFC高频刺激联合右侧DLPFC低频刺激)及单侧刺激组(右侧DLPFC低频刺激)，结果显示双侧刺激组的应答率明显高于单侧刺激组，且总体有效率高于单测刺激组。Tee等[9]的一项对345例双相障碍患者的荟萃分析指出，与伪刺激组相比，rTMS能显著改善双相抑郁患者的抑郁症状，有更高的缓解率，且治疗转躁的风险低。但对双相躁狂的患者，并没有得出类似的结论。同样，多项研究发现rTMS能减轻双相抑郁患者的抑郁症状[10-11]，但对躁狂发作的患者，研究结果不尽相同，只有少数研究提示rTMS在减轻躁狂症状的有效性。

目前关于rTMS治疗双相障碍的研究相对较少，对双相抑郁的患者，支持的证据较多，而针对躁狂状态的治疗，支持其有效性的研究较少，研究结果也不尽相同，有可能是由于双相躁狂发作患者无法配合治疗的缘故。双相障碍病因复杂，目前的报道多为小样本数据，且未设置严格的对照研究，未能对不同的治疗参数进行对比，因此rTMS对于双相障碍的疗效仍需更深入的研究进一步探讨。

3 rTMS治疗广泛性焦虑障碍

关于rTMS在广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder，GAD)中的应用，虽然目前尚无统一标准，但临床上应用较广泛，较多研究提示有肯定的疗效。一项随机双盲对照研究应用低频rTMS刺激GAD患者右侧 DLPFC，刺激组应答率及缓解率均高于伪刺激组[12]，提示rTMS能改善患者焦虑情绪及决策能力。Dilkov等[13]发现rTMS不仅可降低汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety rating scale，HARS)的评分，且在治疗后的2周及4周，量表评分仍保持稳定，甚至有所降低；提示rTMS能较长时间的维持治疗效果。Huang等[14]对GAD患者予右顶叶低频刺激，经过10 d的治疗，rTMS能显著降低患者的HARS评分，且能显著改善患者的睡眠指数。Cui等[15]关于rTMS联合药物治疗GAD有效性及安全性的一项荟萃分析，共纳入21项研究，刺激组焦虑评分较对照组下降明显，提示使用rTMS与药物治疗相结合可能对GAD患者有显著积极的抗焦虑作用。李丽君等[16]对rTMS治疗GAD进行荟萃分析，共纳入10篇研究文献，无论高频或者低频刺激，均能明显改善患者的焦虑症状，高频干预组疗效更为显著，低频rTMS干预组能减轻药物所致的不良反应。

目前较多研究都证实rTMS治疗GAD疗效肯定，但样本量偏少，可信度不高，仍需更多的临床研究进一步探讨rTMS治疗的内在机制及作用效果。

4 rTMS治疗精神分裂症

幻听是精神分裂症(schizophrenia，SP)最常见的临床症状，其机制可能为左侧颞顶听觉言语联络区存在异常激活，皮质间存在异常联系，rTMS治疗幻听在于减弱异常激活的皮质联系。研究发现rTMS治疗可有效改善SP的幻听症状。一项荟萃分析提示，低频刺激左侧颞顶叶对幻听症状较伪刺激组有显著改善[17]；同样一项包含11项随机对照试验(RCT)的荟萃分析也得出rTMS可改善SP患者幻听症状的结论[18]。Plewnia等[19]发现，对双侧颞顶叶采用连续θ波刺激(continuous theta burst stimulation, cTBS)模式的TMS能更好地改善精神分裂症患者的幻听症状，效果明显。

对于阴性症状，rTMS的作用机制在于增强相应脑区的兴奋性，改善SP患者的认知功能。Linsambarth等[20]使用高频TMS刺激双侧PFC，使用阳性与阴性症状量表评估，患者阴性症状与治疗前对比有显著改善。一项RCT发现，高频刺激左侧DLPFC对阴性症状有显著改善[21]。甄凤亚等[22]也发现，与伪刺激组相比，高频刺激左侧DLPFC能明显改善患者的阴性症状及认知功能，而刺激右侧仅有部分改善。

目前rTMS治疗SP患者幻听及阴性症状均有一定的疗效，可在一定程度上改善患者的社会功能。大多数的研究关注于对幻觉及认知功能方面的作用，关于rTMS对其他症状的研究较少，如妄想等思维障碍，有必要进行进一步的研究证实rTMS在这些症状中的作用。

5 rTMS治疗强迫症

强迫症(obsessive-compulsive disorder，OCD)是目前较棘手的慢性精神疾病，目前认为可能存在多个脑区结构及功能的异常，可能涉及辅助运动区(supplementary motor area，SMA)、眶额皮质(orbital frontal cortex，OFC)以及DLPFC的异常激活。rTMS治疗OCD刺激的靶点亦较多地集中在这些脑区。

一项随机对照研究，给予难治性OCD患者右侧DLPFC低频刺激，3周后耶鲁-布朗强迫症量表(Yale-Brown obsessive compulsive scale，YBOCS)、HDRS与临床总体印象严重程度量表评分显著降低，证明rTMS可明显改善患者的强迫症状和共病的抑郁症状[23]。Lee等[24]使用低频刺激OCD患者的SMA，4周后YBOCS评分显著降低，临床症状也在第2、4周时出现明显变化。Singh等[25]对79例OCD患者进行回顾性分析，46例患者作用于双侧SMA，33例作用于左侧OFC，均进行20次低频rTMS刺激，治疗结束时YBOCS评分明显降低，分别接受SMA、OFC治疗的患者疗效并无明显区别，因此推测在rTMS治疗OCD时，SMA、OFC都是可选的有效刺激位点。一项荟萃分析指出，高频或低频刺激与伪刺激组相比均能减轻强迫症状，但低频更有效[26]。应用低频刺激SMA能最大程度地改善强迫症状，而刺激右侧DLPFC对强迫症状的改善不如SMA显著，可能是作用于DLPFC可改善患者共病的焦虑和抑郁症状，而不是特异性的减轻强迫症状。

OCD的治疗难度大，药物治疗效果有限，已有较多的研究证实rTMS治疗OCD患者具有一定疗效，rTMS可尝试作为药物治疗强迫症的一项有效的辅助治疗措施。

6 安全性及风险

rTMS目前尚未有严重并发症的报道，极个别患者在刺激后出现轻微的头痛，休息后能较快缓解，无需特殊处理。最严重的并发症可能会诱发有癫痫病史或家族史患者的癫痫发作，出现意外抽搐，多在使用高频刺激时出现，但在正常人中很少出现，因此在治疗开始前应询问病史，此类患者治疗时应避免使用高频刺激。

总之，rTMS是作为一种无创、安全、有效的治疗方法，已广泛应用于临床各领域的治疗，目前已取得一定的成果。但由于疾病的复杂性、治疗参数的多变性，研究结果存在差异，且并非都能得到肯定的疗效，因此尚不能明确rTMS治疗疾病的确切机制及疗效，经颅磁在较多精神心理疾病的治疗中未形成统一定论。因此，在未来的临床、科研工作中，探索其作用机制及更多有效的治疗方案将成为研究的热点，应用于更多疾病的治疗中，发挥更重要的作用。