妊娠合并心脏病相关肺动脉高压诊疗进展

张 静 朱睿瑶 王 卓 王慧娟 雷佳羲 詹丽英

武汉大学人民医院1麻醉科；2重症医学科 湖北 武汉 430060

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征［1］。女性患者PH发病率较高，占60%～80%［2-5］，育龄妇女PH 发病率比普通女性更高，心脏病是导致妊娠合并PH 的最常见病因。妊娠合并PH 严重威胁母体及胎儿生命［6-8］，孕产妇死亡率可达17%～56%［9，10］。降低妊娠合并心脏病相关PH 死亡率是全世界范围内热点，但目前相关临床诊疗措施尚未达成共识。近年来PH 的诊断和治疗有了很大进步，本文对此进行汇总，旨在为PH 临床管理提供指导。

1 肺动脉高压诊断标准和分类

肺动脉高压确诊的金标准为：海平面静息时，右心导管测定的肺动脉平均压力（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥25 mmHg，尚需满足肺血管 阻 力（pulmonary vascular resistance，PVR）＞3 mmHg/（L·min）及 肺 动 脉 楔 压≤15 mmHg［11］。根据《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021 版）》的临床分类，按照病理表现及诊治策略等特点将肺动脉高压分成五大类：动脉性PH、左心疾病导致的PH、低氧或/和肺疾病所致PH、血管栓塞引起的PH 及其他不明原因导致的PH［12］。妊娠合并心脏病相关的PH 主要常见于先天性心脏病及左心疾病，分别导致肺毛细血管前和毛细血管后PH［13］。

2 妊娠及性激素对肺动脉高压的影响

妊娠期女性血流动力学发生适应性改变，正常情况下，女性从妊娠早期到中期，心输出量增加30%～50%，氧耗量增加20%，血容量增加40%～50%，同时全身血管阻力降低，妊娠中晚期这些改变相对稳定［14-16］，因此，mPAP 在孕前期与妊娠期间基本无明显改变。但对于合并心脏病的妊娠妇女来说，心输出量及血容量的增多可加重心脏负担和肺动脉压力，导致PH 或右心衰竭，甚至死亡［15，17］。并且妊娠期间耗氧增加，氧储备减少，血液处于高凝状态引起肺栓塞等并发症均可加重患者病情。由于体循环血管阻力下降，合并艾森曼格综合征的患者右向左分流增加，加重缺氧，患者的风险增高［10，13，18］。妊娠期PH 的急剧进展主要发生在妊娠20～24 周、分娩过程及产后阶段［19］，分娩过程（尤其是第二产程）心输出量及耗氧量急剧增加，孕产妇死亡发生率极高。

研究表明，性激素在PH 的病理进程中起关键作用［20，21］。睾酮因钙离子拮抗作用舒张肺血管，脱氢表雄酮因抑制缺氧性肺血管收缩可减缓肺动脉高压进展；而雌激素、黄体酮及耻骨松弛激素主要通过增加内皮NO 合成酶及前列环素合酶活性，抑制内皮素ET-1 mRNA 活性，保护肺血管舒张功能。女性雄激素少，PH 发生后进展快，雌激素对肺血管具有保护作用，但分娩后患者体内雌激素水平骤降，导致患者死亡率增高。当然PH 患者妊娠期间，雌激素对PH 的影响及机制仍需深入研究。

3 妊娠合并心脏病相关肺动脉高压的诊断

妊娠合并心脏病相关的PH 的诊断需要根据病史、临床表现、体征、肺动脉压力测定等辅助检查进行综合判断。

3.1 病史和临床表现先心病和左心疾病患者可能有反复呼吸道感染、生长发育迟缓和活动能力减退病史。临床表现缺乏特异性，妊娠合并心脏病的患者常出现进行性右心功能不全，表现为疲劳、呼吸困难、胸闷、胸痛和晕厥，部分患者出现干咳和踝部、下肢甚至腹部、全身水肿、部分患者出现咯血、声音嘶哑和胸痛等。纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）按心功能分级判断患者预后：PH 患者心功能Ⅰ～Ⅱ级时生存中位数为6～8年，心功能Ⅲ为2.5 年，心功能Ⅳ级只有6 个月［22］。

3.2 体征注意心前区听诊有无杂音以及杂音的部位和性质，心前区叩诊有无心脏扩大。肺动脉瓣听诊区有无心音亢进表现。

3.3 肺动脉压力测定和其它检查

3.3.1肺动脉导管 肺动脉导管压力测定是诊断PH 的金标准，但该检查是有创操作，妊娠期不应该常规使用，有经验的医院可酌情考虑。然而对于合并艾森曼格综合征或严重心律失常的重度PH 患者，可以留置肺动脉导管监测肺动脉压力，可及时判断病情变化并指导围产期治疗。

3.3.2超声心动图（UCG） 可以快速、准确地识别心脏结构和功能改变，可以提供实时、无创、动态、连续监测，为诊断妊娠心脏病合并PH 的首选方法［23］。UCG 常通过三尖瓣反流峰速评估肺动脉压力，根据超声监测结果将肺动脉高压（mPAP）分为轻度（30～50 mmHg）、中度（50～80 mmHg）及重度（＞80 mmHg）。

3.3.3其它检查 血浆中脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）的水平与右心功能的严重程度密切相关，BNP≥300 pg/mL 的患者预后不良［17］，应密切检测BNP，并在BNP 水平迅速升高时早期进行干预。胸部的CT 造影检查或者肺灌注扫描可以排除血管栓塞性肺动脉高压，但由于射线对胎儿的影响，慎用于妊娠期妇女［24］。

3.4 诊断流程按照中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021 版）妊娠合并心脏病相关PH 的诊断建议从疑诊（临床及超声心动图筛查）、确诊（血流动力学诊断）、求因（病因诊断）及功能评价（严重程度评估）四个方面进行，其中病因诊断贯穿于PH 诊断的全过程［25］。

4 妊娠合并心脏病相关肺动脉高压的治疗

患者如果确诊为妊娠合并心脏病相关的肺动脉高压，应该终止妊娠。孕早期［（10±3）周］终止妊娠，患者的心输出量、血容量以及激素水平可以得到一定程度的恢复，使心脏功能得到改善［26］。不愿终止妊娠者，应由多学科团队联合管理，加强妊娠期监测，并制定详细的个体化诊疗计划，包括评估右心衰的临床症状、病情进展、BNP 水平、晕厥、右心房面积及心包积液等［12］，用于指导临床治疗。分娩的时机目前尚无统一定论，应综合考虑心功能、胎儿情况、孕周等，如患者病情不稳定，不能耐受继续妊娠，应随时终止妊娠，术前须做好充分准备和应急预案，包括体外膜肺氧合技术（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和 多 学 科管理［27］。

4.1 一般性治疗妊娠合并先天性心脏病相关肺动脉高压的患者，应充分休息、合理膳食、保证营养，避免情绪激动及劳累过度。应减少体力活动，限制盐及液体的摄入量，尽量减少氧耗及心脏负担。建议患者侧卧位，嘱患者尽量采取左侧卧位，避免下腔静脉阻塞及防止出现头晕恶心等仰卧位综合征。PH 患者易合并肺部感染，导致心衰甚至死亡。因此，尽管没有临床对照试验证据，仍推荐PH 患者预防性应用流感疫苗和肺炎链球菌疫苗［28］。

4.2 支持性治疗

4.2.1氧疗 对于妊娠合并先天性心脏病相关PH 的患者应采取氧疗，避免发生低氧血症［10］，氧疗目标为维持血氧饱和度在90%以上，低流量氧疗可以延长患者生存时间［13］，但长期吸氧对PH 的作用缺乏随机对照试验证据。

4.2.2容量管理 妊娠合并先天性心脏病相关PH 患者容易出现失代偿性右心衰竭。低盐低脂饮食及合理使用利尿剂有助于降低右心室前负荷，一般选择呋塞米或托拉塞米，螺内酯在妊娠早期有抗雄激素作用，不建议使用［7］。使用利尿剂时需监测患者的体重、肾功能、电解质等血生化指标，避免出现其它并发症，同时要监测胎盘血流量。

4.2.3抗凝治疗 妊娠期至产后8 周机体处于高凝状态，极易发生栓塞事件，应对该类患者尽早使用低分子肝素抗凝［24，29］，同时监测凝血功能。产后24 h 后若无出血倾向应继续使用低分子肝素或口服抗凝药物，华法林及非维生素K 口服抗凝药物可导致胎儿出血、中枢神经系统畸形及自然流产，妊娠期间不推荐使用［30］。

4.2.4纠正贫血 妊娠期妇女易出现缺铁，这对母体及胎儿的健康产生不利影响，缺铁影响红细胞的生成，可引发血栓形成和凝血功能障碍［31，32］。铁缺乏还与肺动脉高压严重程度和预后相关［33］，临床试验结果显示缺铁的PH 患者经静脉补铁治疗2 个月后缺铁状况和6 分钟步行距离明显改善［34］。推荐铁缺乏妊娠合并PH 患者首选静脉补铁［30］。

4.3 靶向药物治疗近年来，妊娠合并心脏病相关肺动脉高压患者对靶向药物的使用越来越广泛。内皮素、一氧化氮（NO）及前列环素是导致肺血管阻力增加及肺动脉高压的三条最重要途径。靶向药物可针对这三条途径发挥作用，主要包括内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERA）、5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶（soluable guanylate cyclase，sGC）激动剂及前列环素类似物、钙离子通道阻滞剂［35］。

4.3.1钙离子通道阻滞剂（CCBs） 为常用的非选择性血管扩张药物，可以降低全身和肺血管阻力［36］。硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平为常用的长效CCBs 药物，维拉帕米因其负性肌力作用应避免使用。心率慢者考虑应用硝苯地平和氨氯地平，心率快者倾向于应用地尔硫卓。低剂量开始，逐渐增加至可耐受的最高剂量，而对于未进行急性血管反应试验或者反应阴性的患者，因低血压、晕厥、右心衰竭等可能的严重副作用，不应使用CCBs 类药物［25］。

4.3.2前列环素类似物 前列环素由血管内皮细胞产生，通过激活腺苷酸环化酶、促进环磷酸腺苷的合成从而抑制血管平滑肌细胞生长和血小板聚集，使血管平滑肌细胞内cAMP 增加而松弛血管，具有强效扩张肺血管作用，也是目前最强的内源性血小板聚集抑制剂［37］。

4.3.3PDE5 抑制剂 肺血管含有大量PDE5，它可以降解血管平滑肌细胞内的环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）。PDE5 抑 制 剂可以通过减少cGMP 的降解，提高内源性鸟苷酸水平，降低肺血管阻力和增加心输出量，可延长NO 和前列环素类似物的扩血管作用。①NO：重要的血管扩张因子，通过维持血管平滑肌细胞内cGMP 浓度产生扩血管效应。吸入NO 具有直接血管扩张作用，从而降低肺动脉压，但应注意停药后肺动脉压快速反弹，及其会带来血小板功能抑制、高铁血红蛋白血症等不良反应，因此临床应谨慎使用［38］。②西地那非：通过抑制NO 降解舒张肺血管从而降低肺动脉压力，西地那非对不同程度的妊娠合并心脏病相关PH 患者均有较好的治疗效果。

4.3.4内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ER） 内皮素-1 可通过与肺血管平滑肌细胞中的内皮素受体A（ERA）和B（ERB）结合，引起血管收缩，促进有丝分裂，参与肺动脉高压的发生发展，ERA 可以通过干预内皮素途径治疗肺动脉高压［39］，但ERA 因对胎儿有致畸作用，故而在妊娠期禁用。

4.3.5靶向药物联合用药 妊娠前已经接受靶向药物治疗的患者如无禁忌应继续治疗；对于妊娠期间新发PH 的患者，序贯治疗还是起始联合治疗预后更佳目前无明确研究证据，考虑到妊娠期PH 的风险，通常倾向于起始即联合治疗，尽早达标，已有多项临床研究证实序贯联合较单药治疗疗效更好［40］。初治PH 患者，若为低或中危状态，起始联合不同靶向药物治疗；若为高危状态，起始应联合包括静脉前列环素类靶向药物，经治疗若仍未达到低危状态，需进行序贯联合治疗［25］。

4.4 合并急性右心衰竭应紧急行心电图、超声心动图及血液检查，同时积极治疗诱发因素：如贫血、心律失常、感染、低氧、高二氧化碳、疼痛、酸中毒、发热等；优化容量管理、降低右心室后负荷；合理应用血管活性药物，维持体循环血压及各脏器灌注；靶向药物治疗首选静脉注射前列环素类似物；应用正性肌力药物改善心肌收缩力，对于心率快的患者可选择左西孟旦同时进行氧疗，必要时行镇静及机械通气治疗；右心严重衰竭或者重度PH 的患者，应及时终止妊娠，首选剖宫产术［17，41-43］，必要时给予机械循环支持（mechanical circulatory support，MCS）［44］。

4.5 非药物治疗根据体-肺分流的程度，心脏病相关PH 可分为动力型和阻力型［45］。对于动力型PH 患者，手术修补缺损可从根本上治疗PH。若药物治疗的效果欠佳，轻度PH 患者可考虑尽早行干预，首选经皮介入或者微创手术，对母体和胎儿的风险较小。阻力型肺动脉高压患者不宜手术关闭缺损，目前治疗手段为联合靶向药物治疗和心肺联合移植或肺移植联合心脏缺损修补术［45］。

4.6 远期治疗妊娠合并PH 患者在产后数月仍有死亡的风险，产后应继续进行靶向药物治疗。妊娠期至产后8 周均处于高凝状态，因此产后24 h 患者若没有明显出血应继续行抗凝治疗［5］。同时产后每3～6 个月进行随访评估，随访检查项目包括心功能分级、血常规、血生化、动脉血氧饱和度、NTproBNP、6 分钟步行距离、超声心动图等。若为低危状态，应继续治疗并规律随访；若为中危状态，推荐三种靶向药物联合使用；若为高危状态，应采包括静脉注射前列环素类药物的联合治疗方案，并进行心肺移植评估［25］。