中医药基于免疫机制在白癜风治疗中的应用

张文合， 吴一菲

（1.云南省第一人民医院，云南 昆明 650032；2.云南中医药大学，云南 昆明 650500）

白癜风是在临床较常见的原发性、泛发性或局限性的涉及色素脱失性的一种皮肤病，任何年龄及身体部位均可发病，全球发病率可达0.5%～2%［1］。皮损处表现出在皮肤、粘膜或毛发的边界清楚的白斑或白发［2］。中医对于白癜风的研究已经有很悠久的历史，隋代《诸病源候论》、《外科大成》、《医宗金鉴》等中医古籍中均有对白癜风的认识和描述。目前国内外关于白癜风发病机制的研究未有明确结论，一般多认为在白癜风的发病机制方面，基因遗传、免疫机制、氧化应激等都参与其中并发挥作用，但是在众多发病机制中，氧化应激后激活的各种免疫相关机制似乎发挥着更加重要的作用。并且随着科学研究不断深入，各种中药成分，中药组方都被发现可以通过对免疫机制的调节而应用到白癜风的治疗中，为中医中药及中西医结合从免疫机制层面干预白癜风病情提供了更多可能。

1 白癜风免疫发病机制

Gill L 等［3］一项横断面研究表明，大约20%的白癜风病人在整个疾病进展过程中都会合并至少一种自身免疫性疾病，说明白癜风的发生很可能和免疫机制有关；在对白癜风的诊疗过程中，免疫抑制剂显示出较好效果也表明了自身免疫性可影响白癜风发病［4］；所以在白癜风发生的诸多机理中，免疫机制的研究得到越来越多的关注。通常认为，白癜风的免疫学发生机理与体液免疫、细胞免疫密切相关，尤其是细胞免疫方面，目前已找到的许多细胞因子都发挥着直接或间接的调节作用［5-6］。

1.1 细胞免疫 在细胞免疫学方面，影响白癜风病发生的主要有辅助性T 细胞（Th）、细胞毒性T 细胞（CTL）和可调节性T 细胞（Treg）等。在整个白癜风病情的发生过程中，细胞免疫功能调节主要由Th1和Th17发挥作用，当病人Th1和Th17细胞水平在外周血中明显提高时，白细胞介素-17A（IL-17A）在病人血清的细胞表现水平上就会得到明显提高［7-8］。CD8 细胞毒性T 细胞，在整个T 淋巴细胞当中占据着十分重要的位置，能够对细胞进行毒性杀伤。相关研究表明，CD8 细胞毒性T 细胞能够杀伤黑色素细胞，并且随着CD8 细胞毒性T 细胞数量的增多，它对黑色素细胞的杀伤能力也越强，与此同时，患者的皮损范围也随之增加［9］。机体免疫力稳定状况的最主要调节者是Treg 细胞，在正常状况下，人体内的Treg细胞与Th17细胞之间会维持着相对均衡的状态，但是外周血及周边皮损范围内的Treg 细胞数量在白癜风患者体内有着不同的变化，Treg 细胞数量出现减少，与之相对应的Th17细胞数量则会有所增加，Treg细胞和Th17细胞及其分泌的细胞因子处于失衡状态，在白癜风的免疫病理损害中发挥重要作用［10-11］。

1.2 体液免疫 在体液免疫方面，影响白癜风病情的因素主要是自身血清抗体与自身抗原。抗黑色素细胞抗体被发现存在于患者的血清中，且抗体水平密切影响患者的病情发展，当这些自身血清抗体和黑色素细胞膜抗原发生反应后，可经过补体的溶解作用以及补体依赖性细胞毒作用破环掉黑色素细胞［12］。虽然在目前的众多研究中，关于在白癜风发病机制中抗黑色素细胞抗体究竟有着哪些重要性还未能有清晰的研究结论，不过目前的各种相关试验结果都已经可以证实，白癜风患者体内的IgG、IgA 和IgM 等各种抗体的不同水平，与白癜风患者病情的发展过程和严重程度表现出直接相关［13］。近年来，研究者在患者血清中找到了多种特异性抗体，得到较多认同的主要有TYR 抗体，抗黑色素集中激素受体1 抗体，抗酪氨酸羟化酶抗体，抗酪氨酸酶相关蛋白1 等。除了一部分自身血清抗体被研究人员找到之外，在某些黑色素细胞当中还找到了相应的胞浆和胞膜抗体，当病人的自身血清抗体与抗原蛋白特异性融合后，随之产生的细胞毒性效应就会作用于黑色素细胞，使其凋亡，从而影响白癜风病情发展［14］。

1.3 细胞因子 细胞因子，是指包括一些免疫细胞和非免疫细胞在内的多种细胞在接受到一定的刺激后所形成的小分子蛋白质，它有着极其强大的生物活性，能参与细胞繁殖、分化的调控过程及相关的免疫应答和调节。目前的研究成果已经表明其有助于干预白癜风病情的重要作用。学者们目前已找到的相关细胞因子主要有体内细胞因子IL，细胞瘤坏死因子，干扰素，转化生长因素及C-C 趋化因子配体5，C-X-C趋化因子配体9，CXCL10，CXCL16 等［15］。当这些细胞因子的表达水平发生变化的时候，能够直接或间接影响到黑色素的含量、酪氨酸酶的活性以及黑色素细胞的凋亡，从而进一步影响白癜风病情发展。

2 中医药在白癜风中的应用

中医对于白癜风的研究已经有很悠久的历史，对于白癜风的治疗历代医家留下了众多组方，为当代研究中医药干预白癜风病情提供了诸多思路。随着现代医学研究的不断深入，大量中药、中药组方以及中医内外治法均对白癜风病情表现出较好的疗效，为中医药及中西医结合干预白癜风病情提供了更多可能。

2.1 中医药调节细胞免疫 在调节细胞免疫方面，张丽等［16］将57 位辨证为肝肾不足且疾病正在发展期的白癜风病人，分为研究组和对照组进行研究，一组病人口服补乌颗粒配合308 准分子光治疗，另一组仅应用308 准分子光治疗。在三个月后，根据病人外周血中检测的CD3+CD4、CD3+CD8、CD4+/CD8及CD4+CD25+Treg 结果，显示出两组均对患者的免疫功能起到一定的调节作用，且口服补乌颗粒组的治疗效果更好。任虎［17］曾通过观察136 位白癜风病人来研究毫火针辅助的308nm 准分子激光，同时联合他克莫司软膏对白癜风病人免疫机能的作用。在联合用药治疗3 个月后，经过血液检查，发现病人的CD4、CD4/CD8 以及CD4+CD25+Treg 水平均表现出显著提高，与此同时病人的CD8、IgG、IgA、IgM 水平则均有降低的表现。由此认为毫火针可以调节白癜风患者的免疫机制，控制皮损范围。祝逸平等［18］应用MTS 法测定了体外培养的CD8+T 细胞，在其生长增殖过程中丹参对其的抑制作用，同时，在体内通过丹参对莫诺苯宗所诱导的对C57BL/6 小鼠脱色影响的研究表明，丹参中的有效成分可以很好控制CD8T细胞的生长繁殖，其抑制率也随着丹参用量的增加而相应提高。由此得出丹参可从免疫机制方面干预白癜风病情。孙广美等［19］对35 位进展期的非关节型白癜风病人应用黄芹素后发现其能抑制病人外周血中的CLA+CD8T 细胞的生长繁殖。沈芳等［20］选取150 位寻常型白癜风患者，应用激光治疗联合白芍总苷胶囊治疗后发现白芍总苷能使白癜风患者外周血中CD4+CD25+Treg 的水平显著提高，或使CD8T 细胞的含量明显降低，证实白芍总苷通过免疫抑制干预患者白癜风病情。顾明生等［21］通过激光联合退白颗粒治疗发现其可通过上调患者外周血CD4+CD25+Treg 水平来调节免疫从而干预白癜风病情。

2.2 中医药调节体液免疫 在调节体液免疫功能方面，王上游等［22］对106 位白癜风病人随机分成实验组和对照组，并分别予以激光治疗联合桃红消白汤口服和激光治疗联合胸腺肽口服，在各自治疗六个月后，观察桃红消白汤对于白癜风病人的疗效以及其能达到的免疫机制的作用。观察发现桃红消白汤可达到与胸腺肽相似的免疫抑制作用，且能更好降低患者外周血IgG 和IgM 抗体水平和提高血清补体C3水平，从而影响白癜风病情发展。胡文韬等［23］对60 位白癜风病人，通过前瞻性、开放性随机对照研究设计方法，观察了补肾I 号方防治白癜风的临床效果以及对血清酪氨酸酶抗体水平的影响。发现补肾Ⅰ号方能够下调TYR-IgG 和TYR-IgM 在患者血清中的水平，通过免疫机制干预白癜风患者病情。张瑾等［24］对68位快速进展期白癜风患者进行观察，探讨口服祛白颗粒联合倍他米松和免疫抑制剂他克莫司对快速进展期白癜风的疗效。经治疗后，病人血清中的TYRIgG 和TYR-1IgG 水平都有明显降低，表明白癜风病情的发展与这两项抗体的水平关系密切，肯定了基于免疫机制干预白癜风病情的可行性。田连迎教授等［25］选择了80 位寻常型的白癜风患者开展调研，以探索火针疗法结合NB-UVB 对白癜风病人的治疗效果。他们采取随机数字表法将80 位病人分为了观测组和对照组，对照组的40 位白癜风病人单纯接受激光照射治疗，观测组40 位病人同时接受激光照射治疗和火针治疗。经治疗，患者IgG、IgA、IgM 水平均有显著降低，由此可得火针疗法联合NB-UVB 可以有效调节患者免疫功能从而干预白癜风病情。

2.3 中医药调节细胞因子 在调节细胞因子水平方面，徐漫远等［26］选择了18 位健康对照者和40 位白癜风病人进行了观察，研究CXCL10/CXCR3 轴与白癜风病情的关系以及甘草酸对白癜风病情的影响。针对40 位病人再随机分成对照组和实验组各20 例，并分别给予不同治疗方案。对照组仅予补肾活血方，而实验组选择补肾活血方搭配复方甘草酸苷片的治疗方案。通过此项观察，得出了在白癜风的发生进展过程中，CXCL10/CXCR3 轴确实能够产生一定影响，且证明了甘草酸通过抑制CXCL10 水平来调节免疫干预白癜风病情的可能。房欣等［27］通过探究IL-17和IL-23 在白癜风病人外周血中的水平及“白斑Ⅰ号”对二者的作用，证明了“白斑Ⅰ号”对IL-17 和IL-23 在病人外周血中的表现水平有一定抑制作用，通过对IL-17/IL-23 轴的作用来调控免疫机制影响病情发展。张翠等［28］探究了苦参素胶囊结合NB-UVB治疗后对于白癜风病情和其对血清中IL-6、IL-8 和IL-17 水平的影响，得出在经过治疗之后病人血清IL-6、IL-8 和IL-17 水平与以往比较都有了明显下降，从而得出苦参素胶囊联合NB-UVB 能通过调节机体相关炎性反应有效控制患者皮损，改善患者病情。姜丽莎等［29］观察多味中药对豚鼠皮肤肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-10（IL-10）的调节作用，结果表明中药女贞子、枸杞子、甘草、当归、黑芝麻、红花、益母草、山栀子、首乌能明显地降低TNF-α 的表达水平。同时，枸杞子、黄芪、甘草、女贞子、合欢皮、沙参、沙苑子、菟丝子、黑芝麻则可升高IL-10 的表达水平，由此提供了寻找干预白癜风病情中药组方可行性的更多实验数据。卞坤鹏等［30］对86 位进展期白癜风病例进行了观察，以研究芪白颗粒对进展期白癜风患儿发病的影响，以及对CXCL10、CXCR3 和T 细胞亚群的影响。随机把病人分成对照组和实验组，分别予常规西药和芪白颗粒。实验发现芪白颗粒可以调整患者的T 细胞亚群水平，和提高CXCL10、CXCR3 的表达水平，对进展期白癜风具有良好疗效。章纬等［31］对70 位病情为进展期的白癜风患者进行观测，探究激光照射联合补乌煎剂对于进展期白癜风的早期临床治疗效果，及其对于趋化因子配体（CXCL）10/趋化因子受体（CXCR）3 信号轴作用于肌肤T淋巴细胞的直接影响程度。通过实验观察后发现，病人外周血CXCL10 表达水平均显著减少，与此同时，病人外周血淋巴细胞中的CXCR3+CD4+细胞和CXCR3+CD8+T 细胞的比率亦有降低。研究得出，激光照射联合补乌煎剂治疗可以控制进展期白癜风的发展并促使白斑的复色，对于其机制的研究还未得到进一步的深入，目前主要考虑与抑制CXCL10/CXCR3信号轴，进而使CD8+T 细胞的细胞毒作用降低相关。

3 总结与展望

在白癜风发病的过程中能够起到影响作用的因素有很多，目前仍然没有清晰准确的定论，本文仅从免疫机制出发探讨中医中药在白癜风患者病情中的应用，关于氧化应激层面以及免疫机制更深层次的探索依然需要更多深入的研究。同时随着现代医学研究的不断深入，以及大众对于中医、中药领域的更多关注，大量中药、中药组方以及中医内外治法被应用到干预白癜风病情的研究中，并对白癜风病情的发生发展表现出较好的疗效，为中医药在白癜风病情中的应用以及中西医结合治疗白癜风提供了更多可能。但是我们也从中发现了一些问题，中医药对白癜风病情的干预多是通过与激光治疗或免疫抑制剂等常规西药联合作用来控制患者病情发展，很少见中医药单独干预白癜风病情的研究；中医治法多样，各种内外治法均对疾病有很好的疗效，但目前可见的中医药干预白癜风病情的探究多以中医内治法为主，对于中医外治法的各种探究还有很大的进步空间；中医药干预白癜风病情的历史十分悠久，浩瀚的中医古籍中有许多治疗白癜风的经典古方和经验效方，对于这些古籍经方的挖掘和应用是我们目前还需努力的方向。