常见炎症性皮肤病的肠道微生态研究进展

窦一民，冯爱平

（华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤性病科，湖北 武汉 430000）

肠道微生态与机体免疫稳态的关系十分密切，肠道菌群可通过菌株/代谢物转移、参与免疫调节、调控皮肤角化信号通路等途径影响皮肤健康。肠道和皮肤都有密集的血管和丰富的神经，作为机体与外部环境的主要接口，这两个器官对维持生理动态平衡是必不可少的。肠道和皮肤之间的双向联系十分密切，本文从肠道微生态的组成、作用机制等基础研究出发，其与皮肤科常见炎症性疾病的关系，以及益生菌干预肠道微生物群在皮肤病防治中的作用进行总结。

1 肠道微生态概述

1.1 肠道微生态的组成 肠道微生态组成包括肠道菌群、肠黏膜上皮和肠黏膜免疫系统等，其中发挥着最重要作用的是肠道菌群。新生儿肠道菌群的组成及多样性主要受其出生时母亲的影响，并通过环境暴露和饮食习惯而逐渐成熟，进而形成相对稳定的肠道菌群［1］。正常成人，肠道菌群主要集中在结肠和末端小肠，鉴于其数量庞大、携带基因丰富、个体差异大等特点，肠道菌群也被称为人类的“第二个基因组”［2］。

人体内肠道菌群包括共生菌、条件致病菌和致病菌。共生菌主要由专性厌氧菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌）所组成，是肠道菌群的主体，占肠道菌群总量的99%以上，与人体肠道的免疫调节功能密不可分；条件致病菌多为兼性需氧菌，在正常情况下不会对机体产生危害，而在特定条件下可能具有侵袭性。除细菌外，肠道微生物中真菌与病毒也占据着重要的位置，但是近些年在肠道微生态的研究中对真菌和病毒的研究相对较少。

1.2 肠道微生态的作用 肠道微生物组是人体中最为庞大和至关重要的微生态系统，当肠道菌群处于动态平衡时才能维持肠道营养功能、保持肠黏膜上皮完整性及确保肠黏膜免疫系统的正常运转；此外，肠道微生态还可通过参与多个生理生化过程，维持整个机体的动态平衡［3］。在代谢方面，肠道菌群有助于分解难以消化的复杂多糖，并对一些营养成分（如维生素k）的产生至关重要。肠道菌群发酵膳食纤维的产物短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）有强大的抗炎作用，SCFA 可增加调节性T 细胞产生，维持肠道稳态，还可影响细胞因子的生成与迁移，一部分SCFA 进入全身循环，影响细胞代谢及免疫应答［4］。在局部免疫方面，肠道中的微生物还可以通过与肠上皮细胞的竞争性结合直接或间接地触发免疫保护反应来抵御外源性病原体的入侵，此外，肠道微生态还可通过诱导免疫球蛋白 A 产生、维持效应性T 细胞与调节性T 细胞的平衡等，参与全身性免疫调节［5］。

肠道中细菌的组成、数量、功能和分布的失衡都会导致肠道菌群失调，继而产生一系列的病理生理变化。肠道菌群的失调，包括细菌组成失衡或对共生菌群的异常免疫反应等，与代谢性疾病、神经退行性疾病和肿瘤有关，如糖尿病、肥胖、炎症性肠病、高血压、阿尔兹海默症、银屑病、特应性皮炎等非消化系统疾病中也存在着肠道菌群失调。肠道菌群的改变可能有利于效应性T 细胞的产生而不是调节性T细胞的产生，从而促进自身免疫性疾病的发展。因此，维持肠道微生态的平衡是保证机体健康的关键。

1.3 肠道微生态与皮肤稳态 肠道微生态对人体的影响远不止消化系统，其中一个与肠道微生态有特别联系的远处器官是皮肤。健康的肠道菌群对受损皮肤屏障功能的修复及创口的愈合有着积极影响，表皮角化的信号通路也可受到肠道菌群的调节，从而影响皮肤的表皮交替、屏障及保湿等功能［6］。在动物实验中，Levkovich 等［7］发现，服用益生菌的小鼠在表皮厚度、毛囊生成、皮脂细胞生成等方面较对照组小鼠均有明显改善，表现为更厚、更有光泽的皮毛。Poutahidis 等［8］研究发现，使用雷氏乳杆菌的小鼠较对照组小鼠，伤口愈合速度加快，愈合时间缩短。在离体人类皮肤模型研究中，相比对照组，使用副乳杆菌CNCMI-2116（ST11）能消除诱导物导致的血管扩张、水肿、肥大细胞脱颗粒和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放，使得皮肤炎症性反应减少，屏障功能得到恢复和改善［9］。在临床实验中也证明了补充益生菌对皮肤屏障功能有好处，补充短链乳杆菌可增加皮肤血流量、角膜水合作用及降低经表皮水分丢失（transepidermal water loss，TEWL）［10］。

肠道微生态还可通过肠道菌群介导的固有性免疫和适应性免疫，维持皮肤内稳态。因为肠道和皮肤都与外部环境相接触，Th17细胞在两者中都很丰富，Th17及其产生的促炎细胞因子直接参与了包括银屑病、白塞病和接触性皮炎等多种炎症性皮肤病的发病机制［11］。Th17效应细胞与其对应调节性T 细胞之间的平衡受到肠道微生物组的影响，Th17细胞可以在肠腔中被清除，或者获得一种具有免疫抑制特性的调节性表型（rTh17），从而减弱其致病性［12］。当肠道微生态失衡，特别是在肠道上皮屏障功能受损时，肠道对来自饮食中的抗原、病原体、肠道细菌以及其代谢物、细菌毒素等的渗透性就会增加，随后通过血液循环，在皮肤中积聚，干扰表皮屏障，破坏皮肤稳态，并导致慢性皮肤炎症和持续的免疫反应［13］。而且上皮通透性的增加可以进一步触发效应性T 细胞的激活，破坏其与免疫抑制调节性T 细胞的平衡，导致促炎细胞因子的增加，从而引起慢性全身性炎症［5，14］。例如，游离苯酚和对甲酚是由某些病原菌（典型的如艰难梭菌）诱导产生的，被认为是肠道环境紊乱的生物标志物，游离的对甲酚和苯酚进入血液循环后可在皮肤中累积，导致皮肤水合能力下降，还可通过降低角蛋白10 的表达而影响角质形成细胞的分化，并进而影响表皮分化和表皮屏障功能［14］。Ramírez-Boscá 等［15］成功在银屑病患者血浆中分离出肠道细菌DNA，为肠道微生态和皮肤动态平衡之间存在直接的联系的提供了证据。

2 肠道微生态与常见炎症免疫性皮肤疾病

2.1 痤疮 痤疮是一种比较常见的慢性炎症性皮肤病，其发病率在青少年中日益增长，以皮脂腺丰富区域的非炎性粉刺、炎性丘疹、脓疱和结节等为主要临床表现。多种因素参与痤疮的发病机制，如皮脂分泌过多，毛囊皮脂腺导管角化异常导致导管阻塞以及由痤疮丙酸杆菌介导的炎症等。此外还与饮食中高碳水化合物、乳制品和饱和脂肪酸有关，高血糖负荷促进胰岛素/胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）信号传导的增加，诱导代谢叉头框转录因子（forkhead box transcription factor，FoxO1）在细胞质中表达增加，FoxO1 是细胞营养状态的感应器，Fox01 最终触发哺乳动物雷帕霉素复合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）通路，调控新陈代谢和细胞增殖，介导皮脂腺过度增殖、脂肪生成和顶端漏斗角质形成细胞的增生，从而促进痤疮的发展［16，17］。肠道菌群的代谢产物能够通过mTOR 途径影响宿主细胞增殖、脂肪代谢等活动，mTOR 途径反过来也可以通过调节肠道屏障影响肠道菌群的组成，肠道菌群和mTOR 途径之间的相互作用共同影响痤疮的发病。当肠道菌群失调和肠道屏障完整性被破坏时，mTOR 通路形成的正反馈调节会提高新陈代谢水平，促进炎症反应。鉴于mTORC1 在痤疮发病机制中的重要作用，这种关系可作为肠道微生物组影响痤疮病理生理学的机制。

目前痤疮常用的传统治疗方法在大部分患者中效果尚可，但存在易复发、抗生素耐药性和皮肤微生物群失衡等副作用，使得研究痤疮的新疗法仍有必要。鉴于肠道微生态在炎症性皮肤疾病中的作用，补充益生菌可作为一种辅助或替代痤疮传统治疗的方法。益生菌可以通过抗菌、抗炎作用和免疫调节影响痤疮的发病机制。Bowe 等［18］发现补充嗜酸乳杆菌和保加利亚乳杆菌益生菌的痤疮患者中，80%的痤疮患者症状得到改善，有炎症病变的患者改善更加明显，益生菌通过分泌抗菌蛋白，如唾液链球菌和HY449 乳球菌分别产生细菌素样抑制物质和细菌素，来抑制痤疮杆菌的生长，唾液链球菌还可以抑制IL-8 分泌、抑制NF-κB 通路等发挥抗炎作用［19］。研究发现寻常痤疮患者血清中的白介素-10 水平在口服益生菌一个月后明显升高，提示口服益生菌可作为寻常型痤疮治疗的补充辅助手段来调节炎症反应［20］。相比单独使用抗生素，联合使用益生菌和抗生素的痤疮患者，皮损数量减少更为显著［21］。益生菌还可降低血糖负荷，降低IGF-1 信号通路，最终抑制角质形成细胞增殖和皮脂腺增生。服用鼠李糖乳杆菌SP1 12 周后的患者的IGF-1 和氧化应激标志物表达比未服用的降低，并且痤疮的症状也有所改善［22］。益生菌的补充还可改变肠道菌群的组成，通过分泌SCFA以及增加肠上皮细胞紧密连接蛋白的表达来恢复肠道屏障功能［23］。

2.2 特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）特应性皮炎是临床最为常见的慢性瘙痒性炎症性皮肤病之一，以瘙痒、多形性皮损和渗出倾向为主要表现，常伴有过敏性鼻炎、哮喘。AD 的发病机制复杂，病因尚不完全清楚。近年来的研究指出表皮屏障功能障碍、环境及全身免疫失调参与了AD 的发生发展［24］。

肠道微生物组在AD 的发病过程中也发挥着重要作用。饮食微生物组学理论认为，过敏性疾病发病率的增加更多的是由于免疫稳态的不稳定，以低纤维、高脂肪为主要特点的西方饮食会导致肠道微生物组发生根本性改变，引起免疫调节代谢物的产生不足，尤其是SCFA，进而影响免疫稳态，导致局部和全身免疫耐受降低，增加自身免疫和过敏性疾病的发生［25］。且相关研究表明，膳食脂肪摄入量与过敏性疾病的发生呈正相关，过多摄入高碳水化合物以及广谱抗生素的使用都可能对肠道微生物的多样性和屏障功能产生负面影响，从而引起AD 的发生［26］。AD 患者粪便中的普氏粪杆菌（faecalibacterium prausnitzii）较正常人明显减少，同时SCFA 的产生也减少，普氏粪杆菌减少引起的肠道微生态失衡与上皮炎症、上皮屏障破坏之间可能存在正反馈回路，肠道屏障受损导致消化不良的食物、微生物以及毒素等有害因子进入循环，到达包括皮肤在内的多种组织触发Th2 免疫反应，从而导致组织损伤，形成不良反馈回路［27］。

AD 的主要治疗方法包括局部润肤保湿和抗炎、修复受损皮肤屏障功能和和调节机体免疫等。近年来新型生物制剂及小分子药物如度普利尤单抗、Janus激酶抑制剂等为AD 的长期、安全治疗带来了新希望，但其价格昂贵。鉴于肠道微生物群在免疫发育和动态平衡中的重要作用，通过补充益生菌改善肠道微环境，进而调节机体免疫功能，对于预防和治疗包括AD 在内的过敏性疾病可能是一种新方法。益生菌通过与上皮细胞竞争结合来改变微生物组成，防止病原体入侵，并通过分泌细菌素来抑制病原体的生长，它们还可以促进受损屏障功能的恢复，抑制促炎细胞因子（IL-4、干扰素γ、IL-17）和促进抗炎细胞因子（IL-10、转化生长因子β）［28］。目前许多临床试验表明补充益生菌在治疗特异性皮炎方面有效，乳酸杆菌和双歧杆菌属是AD 中常用的益生菌，Navarro-López 等［29］发现，口服乳酸杆菌和双歧杆菌混合物能有效降低中度特异性皮炎患者的特异性皮炎积分指数（SCORAD）评分，且可减少局部类固醇的使用。一项关于益生菌在AD 症状控制中的疗效的荟萃分析指出，除1 岁以下婴儿外，其余年龄段使用益生菌均能改善AD，使AD 指数严重程度评分显著降低［28］。相关研究发现，对孕妇及其婴儿产前和产后补充益生菌在预防AD 方面也有效，益生菌治疗组的AD 发病率明显低于对照组［30］。

2.3 银屑病 银屑病是一种以反复发作的鳞屑性红斑、丘疹、斑块为主要表现的慢性自身免疫性炎症性皮肤病，其发生发展受到遗传、环境、免疫因素等多因素的影响。银屑病除了与其共病如炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、脊柱炎、关节炎和心血管疾病等有着很多相同的致病因素外，还同样存在着肠道菌群紊乱及细胞因子聚集［31］。目前部分研究认为在银屑病发展中起主要作用的Th17细胞及其细胞因子在IBD、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎的发展中也起作用，而这些自身免疫性炎症性关节病在银屑病和IBD 患者中也常见［32］。

近年来，不少证据提示肠道微生物也参与了银屑病的发病机制。肠道微生物群的代谢产物能够通过调节T 细胞的反应、影响幼稚T 细胞分化为调节性T 细胞或Th17细胞来改变免疫耐受和炎症之间的平衡［33］，发挥强大的免疫调节功能，从而影响银屑病的发展。如梭状芽孢杆菌可通过调节辅助性T 细胞17 的反应参与咪喹莫特诱导的皮肤炎症的发病机制［34］。丁酸是SCFA 中的一种，可为结肠细胞提供能量，减少氧化应激，并通过触发调节性T 细胞提供抗炎作用，产生超出胃肠道系统的免疫作用，而普氏杆菌是丁酸盐的重要来源［35］，银屑病患者体内的普氏杆菌数量较健康对照组显著减少［36］。此外，患有IBD 的银屑病患者还存在其他有益肠道菌种（如类副杆菌和棒状杆菌）的减少，而有益菌群的减少可能会造成肠道免疫反应调节不良，进而影响远端的器官系统［37］。

目前局部外用药是轻、中度银屑病患者的主要治疗，传统药物包括甲氨蝶呤、阿维A 酸等的使用受到毒性大、副作用明显、耐受性差等缺点的限制［38］。生物制剂如白介素-17A、TNF-a 抑制剂等可以弥补传统治疗起效缓慢、治疗效果有限等缺点，但也存在着价格昂贵、不良反应多、疗效衰减等问题。一些研究表明，补充益生菌可作为一种辅助治疗手段来改善和治疗银屑病，Navarro-López 等［39］发现，口服益生菌联合使用局部皮质类固醇能显著减轻银屑病的严重程度。在个案报道中，对使用类固醇、氨苯砜和甲氨蝶呤无效的严重脓疱型银屑病患者，予以每天补充三次产孢乳杆菌，2 周内观察到临床症状有改善，4 周后症状几乎完全消失［40］。在Chen［41］的研究中，口服戊糖乳杆菌GMNL-77 的银屑病模型鼠皮肤中促炎细胞因子的mRNA 水平相较对照组明显降低，红斑、鳞屑和表皮增厚等银屑病皮损也显著缓解。所以，可通过使用益生菌干预来恢复微生物群功能以及辅助治疗一些皮肤疾病。

3 小结和展望

大量基础科学研究和临床研究表明，肠道微生物群对宿主全身免疫稳态维持的重要性，通过复杂的免疫机制，肠道微生物群的影响延伸到如皮肤等远端的器官系统。而通过益生菌干预调节微生物群，已被证明对预防和/或治疗炎症性皮肤病（包括寻常痤疮、AD 和银屑病）有益，也为这些疾病治疗提供了更多的选择。鉴于肠道微生物群对炎症性疾病的影响，我们可以通过有目的地调整改变微生物群以达到治疗的目的，益生菌的补充，即肠道有益细菌的管理，在预防和治疗各种皮肤病方面有很好的潜在作用。同时、益生元、非活细菌成分和代谢物，以及益生菌和益生元的组合（合生元），也可提供与益生菌类似的健康益处。在这个朝阳般的领域，希望未来研究对肠-皮肤轴进一步探索，提高我们对肠-皮肤轴的复杂机制的理解，以便于研发更全面的长效菌群干预手段，以充分利用肠道微生物群在治疗皮肤病中的影响。