代谢综合征对男性睾酮水平的影响及其机制的研究进展

吕友缘 ，于春晓 ，管庆波 ，3

1山东大学附属省立医院内分泌科，山东济南 250021；2山东省内分泌与脂代谢重点实验室/山东省糖尿病与代谢疾病临床医学研究中心/山东省内分泌与代谢性疾病防治工程实验室，山东济南 250021；3山东第一医科大学附属省立医院内分泌科，山东济南 250021

代谢综合征是指包含多种代谢性疾病（包括腹型肥胖、高血糖、血脂异常、高血压、高血尿酸）的一组临床症候群［1］。在我国，男性代谢综合征患病率为19.2%，并且随着年龄的增长逐渐增加。居住在城市地区的男性比农村地区更容易患代谢综合征，这可能与高热量摄入、运动量少等不健康的生活方式有关［2］。睾酮作为一种重要的类固醇激素，在男性生长发育、性欲维持、生殖功能、物质代谢及衰老等生理过程中发挥重要作用。男性性腺功能减退，睾酮缺乏，将加速机体脏器老化，促进心血管疾病及阿尔茨海默症等全身性疾病发生，严重影响生活质量。研究表明，代谢综合征患者体内睾酮和性激素结合球蛋白（SHBG）水平降低，且代谢综合征症状越严重睾酮水平越低［3］。与健康对照组相比，不同程度的代谢异常男性血清睾酮水平均降低，其中伴有代谢异常的超重或肥胖男性血清睾酮水平最低，低睾酮血症比例最高［4］。因此探究代谢综合征对男性睾酮的影响至关重要。本文就代谢综合征对男性睾酮水平的影响及其可能的病理机制进行综述。

1 代谢综合征及组分对男性睾酮水平的影响

1.1 肥胖与男性睾酮水平的关系 在过去30年中，全球肥胖患病率在成人中增加了27.5%。肥胖是男性睾酮的重要影响因素，游离睾酮水平与BMI呈显著负相关。在欧洲男性老龄化研究中，与BMI<25 kg/m2的男性相比，BMI>30 kg/m2的肥胖男性睾酮水平降低了30%，男性睾酮缺乏患病率增加了13倍［5］。在一项对783例年龄在20～29岁的男性研究中发现，内脏和皮下脂肪积累都与游离睾酮呈负相关，在调整SHBG水平后，只有内脏脂肪与游离睾酮呈负相关［6］。美国泌尿外科协会将低睾酮血症的阈值定为至少两组清晨血清总睾酮水平低于3 ng/mL［7］。有研究表明，不同组分的代谢异常男性血清睾酮水平较正常对照组均降低，其中伴有代谢异常的超重或肥胖男性血清睾酮水平最低，低睾酮血症比例最高［4］。除了直接导致睾酮水平下降外，肥胖男性的生育能力也有所降低。另外，年龄也是睾酮的重要影响因素，男性30岁以后睾酮水平每年将会下降大约2%左右；45岁以后睾酮水平下降更为显著。

1.2 血糖升高与男性睾酮水平的关系 研究表明，糖尿病患者主要通过胰岛素抵抗影响睾酮水平，而非胰岛β细胞功能减退，与糖化血红蛋白水平无关［8］。使用罗格列酮改善全身胰岛素抵抗可使血糖升高患者的睾酮水平增加，提示糖尿病可能通过胰岛素抵抗导致睾酮降低［9］。在不伴有胰岛素抵抗的1型糖尿病患者中，男性睾酮缺乏并不常见。在2型糖尿病患者中，男性睾酮缺乏的患病率为25%～40%，在年轻患者中该患病率并无降低［10］。给予糖尿病患者促性腺激素释放激素（GnRH）刺激后，促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）分泌正常，睾酮升高，提示血糖升高影响睾酮水平的作用部位在下丘脑［11］。

1.3 血脂异常与男性睾酮水平的关系 随着我国社会经济的快速发展和人们饮食结构的改变，高脂血症患病率逐年增加，根据中国成人血脂异常防治指南显示，中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%，较前明显升高［12］。一项针对40岁以上男性居民的调查结果分析显示：伴随着血脂水平升高，血清睾酮水平明显下降。血清甘油三酯、总胆固醇及低密度胆固醇与血清睾酮水平均呈显著负相关［13］。高脂饮食导致的高脂血症诱发脂毒性，降低睾酮的合成，严重影响男性正常生殖功能。

1.4 高血压与男性睾酮水平的关系 在男性高血压患者中，小直径阴茎动脉（1～2 mm）比大动脉（3～4 mm，包括冠状动脉）更早出现血管病变，这可能与男性勃起功能障碍有关［14］。随机临床试验表明，改变生活方式在改善高血压小动脉病变方面有临床益处［15］。当发生高血压时，睾丸动脉（1～2 mm）也会随之出现病变，进而影响睾丸间质细胞血供，使睾酮降低，但这还需要进一步的研究来证实。

1.5 高尿酸血症与男性睾酮水平的关系 近年来，高尿酸血症也被认为是代谢综合征的组分之一。主要是由胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症导致尿酸排泄减少，内脏脂肪堆积通过增加脂肪酸流入肝脏导致尿酸合成增加。一项对198例男性高尿酸血症患者的研究表明，性腺功能减退症的患病率高达40.91%。研究证实，高尿酸血症影响男性性腺功能，如睾酮水平下降、勃起功能障碍［16］。

2 代谢综合征影响男性睾酮水平可能的病理机制

2.1 下丘脑—垂体—睾丸（HPT）轴调控失衡 众所周知，下丘脑分泌GnRH，促进腺垂体合成并分泌FSH和LH，FSH作用于睾丸支持细胞，促进生精功能；LH作用于睾丸间质细胞，调控睾酮合成。KISS1基因编码的下丘脑神经肽Kisspeptin和GnRH神经元上的kisspeptin受体对GnRH的释放是必需的［17］。Kisspeptin与GnRH上的kisspeptin受体结合，GnRH释放，刺激FSH和LH的分泌。研究证实，代谢综合征肥胖患者脂肪因子增多，kisspeptin信号传递受损，GnRH神经元功能受损，进而导致性腺功能减退［18］。此外，kisspeptin神经元还表达胰岛素和瘦素受体，肥胖患者下丘脑瘦素抵抗和胰岛素抵抗，kiss‐peptin信号传递受损，降低睾酮水平。

2.2 胰岛素抵抗 肥胖与中枢神经系统胰岛素效应减弱有关，增加中枢神经系统的胰岛素会降低男性体质量，说明胰岛素抵抗在肥胖过程中发挥重要作用。将神经元胰岛素受体基因敲除，会使小鼠体质量增加，胰岛素抵抗增加，伴随LH水平降低，睾酮水平也降低。胰岛素敏感性对于维持HPT轴的功能完整性是必要的，中枢神经系统胰岛素抵抗导致性腺功能低下的部位尚不清楚，单独敲除GnRH神经元中的胰岛素受体不会导致睾酮下降，提示存在其他作用位点［19］。

胰岛素抵抗会导致SHBG水平降低。SHBG主要作为类固醇的转运体发挥作用，40%～80%的睾酮与SHBG结合。研究表明，中度肥胖与总睾酮水平降低和SHBG水平降低平行，但当过度肥胖时（BMI>35 kg/m2），游离睾酮也会明显减少［20］。

2.3 瘦素抵抗 瘦素是一种脂肪源性激素，在食物摄入和调节体质量方面发挥重要作用。研究表明，肥胖引起瘦素抵抗和瘦素水平增加［21］。瘦素可直接作用于下丘脑分泌GnRH，也可刺激垂体生成LH和FSH。肥胖时，脂肪细胞释放的瘦素显著增加，HPT轴瘦素抵抗，体内瘦素增加，Kisspeptin基因表达下调，对HPT轴产生抑制作用，导致低促性腺激素性腺功能减退症［21］。此外，瘦素抵抗可以通过外周瘦素抵抗直接影响睾丸间质细胞，降低睾酮的分泌。

2.4 炎症状态 有研究表明，性腺功能低下的男性体内的C反应蛋白水平明显高于睾酮水平正常的男性，表明性腺功能低下的男性体内存在更高的炎症反应［22］。肥胖时，脂肪组织巨噬细胞浸润，分泌的脂肪因子如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF-α）增加。TNF-α和IL-1在正常生理条件下对维持睾丸功能起着重要作用。TNF-α和IL-1β在动物和体外实验中均抑制GnRH和LH的分泌，还可以诱导胰岛素抵抗进而导致性腺功能减退［23］。

研究表明，IL-6通过直接作用于睾丸，抑制间质细胞睾酮的生成，对男性生殖功能发挥负向作用［24］。免疫细胞如中性粒细胞、淋巴细胞被招募到睾丸，或在睾丸的巨噬细胞被激活，生殖细胞就会凋亡，影响睾酮生成及精子发生。

2.5 线粒体—内质网应激 睾酮主要在睾丸间质细胞合成，在LH的作用下，胆固醇进入睾丸间质细胞，经过线粒体转运蛋白转运入线粒体内膜，在线粒体基质中裂解为孕烯醇酮，然后弥散到滑面内质网，在滑面内质网转变为孕酮，最终生成睾酮。因此线粒体和内质网的正常功能对于睾酮合成至关重要。

高甘油三酯饮食的小鼠睾丸间质细胞线粒体结构损伤，内外膜存在异常分离，部分线粒体膜间隙轻度扩张。利用棕榈酸刺激睾丸间质细胞，发现线粒体ROS含量增加和线粒体膜电位下降，说明脂毒性导致间质细胞线粒体功能损伤，影响睾酮合成［25］。高胆固醇喂养的大鼠睾丸间质内游离胆固醇增加，内质网应激标志蛋白表达显著增加。利用内质网应激抑制剂4-苯基丁酸减轻内质网应激的同时，睾酮合成线粒体转运蛋白的表达有所恢复，睾酮水平得到改善［26］。提示线粒体—内质网应激可能是高脂饮食导致间质细胞睾酮合成下降的关键所在。

2.6 芳香化酶与雌激素 男性体内的睾酮可通过脂肪细胞中的芳香化酶转化为雌激素。研究表明，代谢综合征肥胖患者芳香化酶活性增加，产生过量雌激素，通过抑制下丘脑GnRH的分泌，进而导致性腺功能减退［13，27］。另一项研究表明，雌激素拮抗剂和芳香化酶抑制剂能提高肥胖男性的睾酮水平［28］。芳香化酶和雌激素在代谢综合征肥胖患者性腺功能减退方面的作用还需要进一步探究。

3 干预代谢综合征对改善男性睾酮水平的影响

3.1 生活方式干预 生活方式干预，包括节食、减肥和定期锻炼计划。一项研究对患有代谢综合征的肥胖男性使用低卡饮食干预，结果显示参与者平均减重约16 kg，睾酮缺乏的患病率降低了39%［29］。在另一项针对31例患有2型糖尿病的腹型肥胖男性的前瞻性队列研究中，使用基础的低卡路里饮食进行膳食替代干预，8周后，饮食干预的男性腰围减少了10%，空腹血糖、低密度脂蛋白水平和性功能方面均有改善［30］。

研究表明，适当减重可以增加总睾酮和游离睾酮水平，一项对567例患者的Meta分析发现，体质量每减轻5 kg，睾酮就会增加1 nmol/L［31］。在病态肥胖的成年人中，减重手术可逆转性腺功能低下状态，恢复正常睾酮水平［32］。体质量减轻后睾酮水平增加的机制，可能是脂肪减少导致的芳香化酶活性的降低，也可能是通过恢复神经元瘦素敏感性，从而增加了促性腺激素的释放。

另有研究表明，即使没有体质量减轻，仅运动也可以增加睾酮水平［33］。高运动量组比低运动量组在改善性功能、提升睾酮水平和减少腰围方面有更大的获益。一项研究为16例正常体质量的男性和28例超重或肥胖的男性制定了有氧运动计划，在运动干预计划前后测量他们的睾酮水平，结果超重/肥胖男性血清睾酮水平在运动后显著升高，体质量指数和血脂也得到显著改善［34］。

3.2 药物干预 睾酮替代治疗可显著改善代谢综合征相关性腺功能减退患者胰岛素敏感性、空腹血糖及血脂紊乱。睾酮替代治疗中口服制剂生物利用度降低，多为针剂，但依从性不佳。睾酮替代会减少精子发生，不适用于有生育要求的人群，而且其在心血管方向的安全性问题也需要长期跟踪评估［35］。睾酮替代治疗同样不推荐用于有明显前列腺结节以及PSA水平>4 ng/mL，或PSA>3 ng/mL合并前列腺癌高风险的男性，因此睾酮替代治疗具有一定局限性。此外，二甲双胍作为2型糖尿病的常用药，已有研究证明，其可以显著降低体质量，改善氧化应激，进而改善男性生育能力［36］。二甲双胍也被证实可以改善胰岛素敏感性，降低肥胖患者代谢综合征的发生率，增加睾酮水平。

综上所述，代谢综合征可以通过HPT轴、增加胰岛素及瘦素抵抗、诱导炎症状态和产生过量雌激素等方式增加男性睾酮缺乏的患病率，严重影响男性正常生殖功能。因此，在临床上，建议对肥胖、2型糖尿病以及高脂血症的患者进行性腺功能减退筛查，以期对男性睾酮缺乏进行二级预防。减肥、控制饮食和锻炼等健康的生活方式有助于降低男性代谢综合征相关睾酮缺乏的发病率和死亡风险。代谢综合征对男性睾酮的影响及机制尚未完全明了，随着研究深入，将不断被完善和阐明。