信号通路对代谢相关脂肪性肝病影响的研究进展*

丁 峥，肖长燕 综述，顾坤丽,杨红菊 审校

(昆明医科大学第一附属院老年消化科，昆明 650032)

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)是最常见的慢性肝病之一，其病理表现为肝细胞内脂质过度蓄积。MAFLD全球患病率日趋增加。2020年专家组织在共识声明中提议将非酒精性脂肪性肝病更名为MAFLD，具体为：基于肝脏脂肪积聚(肝细胞脂肪变性)的组织学(肝组织活检)、影像学及血液生物标志物证据，同时合并以下条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍，即可诊断为MAFLD。较之前诊断标准更具包容性，不再是排他性诊断，过量饮酒也不再作为诊断标准[1]。

脂质代谢及胰岛素信号通路失调参与MAFLD发病。因此，2型糖尿病、血脂代谢紊乱、肥胖常与MAFLD合并存在[2-3]。目前尚缺乏有效治疗MAFLD的方案，迫切需要研究其发病的分子机制，进而为MAFLD治疗提供新思路。本综述通过总结近年来信号通路参与MAFLD发病的文献，为提高MAFLD发病机制的认知奠定基础。

1 胰岛素、脂质代谢通路

代谢紊乱疾病(肥胖、高脂血症和2型糖尿病)患者肝细胞葡萄糖和脂质代谢发生改变，肝细胞脂肪变性。胰岛素抵抗增加脂肪生成导致肝细胞脂质过度蓄积，胰岛素相关信号通路在MAFLD发病中发挥重要作用。

1.1 胰岛素相关信号通路与MAFLD

胰岛素影响脂肪生成信号通路，影响脂肪生成转录因子肝X受体(Lxr)、Srebp-1c和上游刺激因子-1(Usf-1)，进而调控PTPN1、SOCS-3-STAT等胰岛素相关信号通路参与MAFLD的发病。

WU等[4]研究发现，miR-206过表达可调节激活PTPN1介导的胰岛素信号通路，抑制Sbrep1c转录增加糖酵解减少肝细胞脂质蓄积。TAN等[5]研究表明，肝细胞核因子1α(HNF1α)调控SOCS-3-STAT3信号通路参与胰岛素抵抗发生，影响肝细胞脂质代谢和游离脂肪酸诱导肝细胞脂肪变性。脂质过度蓄积的肝细胞中HNF1α表达下调，加剧肝细胞脂质变性，而HNF1α上调表达可激活胰岛素信号通路促进脂肪的氧化分解，减少脂质合成。

有关调节胰岛素相关信号通路的药物已被用于治疗MAFLD。GLP-1受体激动剂-利拉鲁肽可有效治疗MAFLD。研究表明，利拉鲁肽上调腺苷酸环化酶3表达，激活cAMP/PKA/STAT3信号通路，刺激Kupffer M2细胞极化，减轻肝细胞脂质变性[6]。此外，YANG等[7]研究发现，利拉鲁肽上调InsR/IGF-1R和IRS2表达，激活PI3K/Akt减轻肝脏脂肪变性。利拉鲁肽还可激活SHP1/AMPK信号通路促进脂质代谢，抑制肝细胞脂质变性，保护肝细胞[8]。

1.2 脂质代谢通路与MAFLD

脂肪细胞分泌脂联素影响胰岛素敏感性。MAFLD患者血清脂联素水平较低，而脂联素调控脂质代谢通路，如HEDGE HOG、AMPK/SREBP-1、AMPK/Sirt1、Wnt/β-catenin、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等，影响脂肪氧化、葡萄糖供能及脂肪合成与胰岛素通路共同参与MAFLD发病。

有关研究发现，小鼠肝细胞Smo蛋白沉默表达导致HEDGE HOG通路失活影响肝细胞脂肪变性[9]。HEDGE HOG通路失活，SREBP-1c和PNPLA-3等成脂因子过表达，使脂质代谢紊乱、肝细胞脂质蓄积。持续激活Wnt/β-catenin通路可导致MAFLD进展，导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌发生。SUN等[10]发现lncRNA NEAT1、miR-140在MAFLD患者肝细胞中过表达。NEAT1、miR-140过表达使AMPK/SREBP-1信号通路失活，通路下游蛋白Fas和ACC沉默表达，导致肝细胞脂质代谢紊乱。mTOR/S6K1通路参与了肝脏脂肪变性的自噬过程，lncRNA-NEAT1过表达，激活mTOR/S6K1通路，影响肝细胞脂质代谢[11]。影响NEAT1、miR-140表达调控AMPK/SREBP1通路的治疗策略可成为MAFLD的潜在治疗方法，基于此，有研究通过慢病毒si-NEAT1使MAFLD大鼠模型NEAT1沉默表达，减轻大鼠肝脏脂肪变性[12]。

LB100激活AMPK/Sirt1通路促进脂质代谢。研究发现，肝细胞脂质蓄积使AMPK通路失活，导致MAFLD进展为肝纤维化。AMPK/Sirt1过表达可以促进脂肪分解和β氧化，减轻MAFLD小鼠肝细胞脂质蓄积脂质沉积[13]。CD36是一种多功能膜蛋白，在MAFLD肝纤维化患者肝细胞膜上过表达。抑制CD36表达可激活AMPK信号通路，减少肝细胞内脂质蓄积，抑制JNK通路激活减轻炎性反应。抑制CD36过表达可能成为治疗MAFLD肝纤维化的有效手段[14]。CUI等[15]研究表明，上调FGF15/FGFR4的表达，激活上皮间质转化和Wnt/β-catenin信号通路，致使脂质代谢紊乱，参与MAFLD的发病。

NRF2-Keap1信号通路与氧化应激、脂肪生成有关[16]。Nrf2可激活抗氧化反应、抑制脂肪生成。维生素E、维生素D、白芦藜醇等可影响NRF2-Keap1信号通路减少MAFLD肝细胞脂质蓄积。白藜芦醇可以抑制MAFLD小鼠肝细胞Nrf2启动子甲基化，Fas、SREBP-1c等低表达，减轻肝细胞内甘油三酯蓄积[17]。维生素E除了抗氧化作用，还可激活CES1表达，促进脂质及葡萄糖代谢，改善MALFD小鼠肝组织脂质和葡萄糖蓄积[18]。绞股蓝总皂苷可激活脂多糖(LPS)/TLR4信号通路，明显减少肝细胞中的脂质蓄积，减轻胰岛素抵抗，达到改善MAFLD患者肝功能、减轻胰岛素抵抗、降低炎性因子水平等疗效[19]。维生素D通过抑制p53-p21通路激活，抑制氧化应激、细胞凋亡和炎性反应，减缓MAFLD进展。维生素D还可通过激活Nrf2通路信号，促进抗氧化反应，抑制脂肪生成，对MAFLD患者发挥治疗作用[20-22]。

2 氧化应激、炎症、细胞凋亡通路与MAFLD

MAFLD发病与“二次打击”有关，胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱为“首次打击”，导致肝细胞内脂质蓄积。“二次打击”为氧化应激介导的炎性反应，导致星形细胞激活造成肝细胞纤维化。细胞凋亡和炎性反应是MAFLD发生肝纤维化、肝硬化的关键因素。

2.1 氧化应激、炎症通路与MAFLD

核因子(NF)-κB是经典的促炎通路，促白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α等炎性因子可激活NF-κB信号通路，导致MAFLD疾病进展。STING-IRF3通路低表达可抑制NF-κB信号通路激活，明显减轻肝细胞炎性反应、减少肝细胞凋亡，STING低表达可减少IRF3的磷酸化，抑制肝细胞凋亡[23]。低氧诱导因子-1(HIF-1)-PTEN/NF-κB-p65通路在MAFLD进展中起重要作用，在MAFLD小鼠肝组织和HepG2细胞中，HIF-1α过表达、PTEN低表达，激活NF-κB-p65通路，加重肝细胞炎性反应[24]。FLRL2是一种lncRNA，在MAFLD患者中低表达，FLRL2高表达可激活ARNTL-Sirt1信号路，抑制脂肪蓄积、减轻内质网应激和炎性反应，改善肝细胞脂肪蓄积[25]。

2.2 细胞凋亡相关通路与MAFLD

细胞凋亡是肝炎表现之一，饱和游离脂肪酸可促使肝细胞凋亡，细胞凋亡相关MAPK、ATF6、ERK-CREB等信号通路参与MAFLD进展。

SHEN等[26]研究表明，lncRNA HULC低表达可以在抑制MAPK信号通路激活，减少p38、JNK表达，可在一定程度上改善MAFLD大鼠肝细胞脂质蓄积、脂质沉积并减轻肝损伤，减轻肝细胞纤维化，减少肝细胞凋亡。JNK蛋白调节胰岛素抵抗并参与细胞凋亡，在MAFLD的发病中发挥重要作用[26]。AMPKa1过表达可抑制MAPK通路激活，可作为治疗MAFLD的一个新的研究方向[27]。miR-149可下调ATF6信号通路相关蛋白的表达，抑制ATF6信号通路激活，减轻炎性反应、减少细胞凋亡抑制MAFLD进展[28]。SIRT3可激活ERK-CREB信号通路，刺激Bnip3引发的有丝分裂，减轻线粒体损伤，保护肝细胞。而肝细胞脂质蓄积可造成SIRT3低表达，抑制ERK-CREB信号通路激活，有丝分裂受抑制，肝细胞走向凋亡。提高SIRT3表达水平，激活ERK-CREB通路，可用于MAFLD的治疗[29]。

3 肠道菌群相关通路与MAFLD

TLR受体在部分小肠细菌过度生长患者的MAFLD发病机制中起作用。在这些患者中，小肠细菌过度生长导致肠道菌群移位，引起内毒素入血，革兰阴性杆菌细胞外壁的LPS介导肝细胞刺激TLR4、CD14和MD2受体激活，激活NF-κB通路，导致MAFLD进展。MAFLD患者肝损伤与TLR4高表达有关，而使用益生菌及抗生素治疗MAFLD患者，可取得确切疗效[30]。抗生素可抑制TLR4表达，减少肝星状细胞活化，延缓疾病进展[31]。

嗜酸乳杆菌NS1可通过影响AMPK及SREBP-1c/PPARα通路，促进脂质代谢、减轻胰岛素抵抗，预防肥胖和脂质代谢紊乱。嗜酸乳杆菌NS1在激活AMPK通路的同时，抑制MAFLD小鼠肝组织SREBP-1c表达，促进SREBP-2高表达。嗜酸乳杆菌NS1刺激Akt在Ser473位点的磷酸化，进而改善MAFLD小鼠的胰岛素抵抗，减轻实验小鼠肝细胞脂质蓄积[32]。

4 总结与展望

信号通路在细胞代谢与疾病发生中的作用广受关注，信号通路作用于MAFLD发病的相关研究日益增多，认知逐渐深入。MAFLD发病机制复杂，是多种通路机制相互作用的结果，对脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症、细胞凋亡等通路的研究意义重大。生物活性物质与药物治疗可用于MAFLD治疗的机制研究尚处于初步阶段，仍须大量研究。总而言之，信号通路相互作用，共同参与MAFLD发病，对相关信号通路的研究具有重要的临床与科研价值。