急性脑梗死患者静脉溶栓前后氧化应激表达与功能结局的相关性*

杨 春，徐玲玲，万春晓△

(1.天津医科大学总医院康复医学科，天津 300052；2.南开大学附属医院/天津市第四医院神经内科，天津 300000)

阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓作为急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)首选治疗方案，其可在短时间内快速恢复半暗带血流，挽救濒死神经细胞，降低死亡率[1]。但有关研究指出，rt-PA静脉溶栓后可能会残存部分小血栓，而小血栓可能会随血流堵塞远端血管，导致血管再闭塞，从而影响溶栓效果，增加神经功能恶化风险，不利于功能的恢复[2]。日常生活能力(activity of daily living，ADL)量表是临床评估ACI患者日常生活能力常用手段，其虽可明确患者生存质量，但无法预测患者预后不良风险，应用存在局限[3]。ACI的发生、发展与氧化应激密切相关，过度的氧化应激反应可能会加重脑血管损伤，导致疾病恶化[4]。张颖[5]研究指出，ACI患者氧化应激指标水平与ACI患者神经功能损伤、功能结局有关，且可评估患者神经功能损伤及功能结局情况。但该项研究的ACI患者未接受rt-PA溶栓治疗，其获得的结果是否与ACI rt-PA静脉溶栓患者功能结局有关尚未明确。本课题组拟对此进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性纳入2016年1月至2019年12月天津医科大学总医院接受rt-PA静脉溶栓治疗的80例ACI患者作为研究对象。纳入标准：(1)ACI符合相关诊断标准[6]，且经头颅CT检查确诊；(2)首次发病，且首次接受rt-PA静脉溶栓治疗；(3)具有rt-PA静脉溶栓治疗指征；(4)发病至溶栓时间≤4.5 h；(5)免疫系统、凝血功能正常。排除标准：(1)合并先天性心脏病、肾衰竭等重要脏器功能病变；(2)合并肝功能不全、肝硬化；(3)合并胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤；(4)既往有颅内出血史；(5)近2周接受大型外科手术；(6)合并出血性疾病，如尿路出血、胃肠道出血等。80例患者中男44例，女36例，年龄43～62岁，平均(52.44±2.33)岁。发病至入院时间为1.3～4.1 h，平均(2.73±0.35)h。所有患者及家属均知情此项研究，且签署研究知情同意书，本研究获得医院医学伦理委员会批准(批号：20151206)。

1.2 方法

1.2.1rt-PA静脉溶栓治疗

所有患者入院后均接受rt-PA(德国Boehringer Ingelheim公司；批号：S20160055；规格：50 mg)静脉溶栓治疗，根据患者体重限制使用剂量，0.9 mg/kg(最高剂量即为90 mg)，先取总剂量的10%与10 mL的0.9%氯化钠溶液混合后静脉推注，剩余剂量混合于100 mL的0.9%氯化钠溶液中，于60 min内静脉滴注。溶栓期间禁用抗血小板聚集药物，于溶栓24 h复查头颅CT，排除颅内出血，指导患者口服阿司匹林(德国拜耳公司；生产批号：20150723，20170915；规格：100 mg)治疗，200 mg/d，治疗2周后更改为100 mg/d，并维持此剂量口服3个月。

1.2.2功能结局评估及分组

于溶栓后3个月时，采用ADL量表[7]评估患者功能结局情况，量表包括穿衣、上下楼等10个项目，总分100分，得分越高表示日常生活能力越好。≤60分的患者纳入功能结局不良组，>60分的患者纳入功能结局良好组。

1.2.3氧化应激及相关实验室指标测定

于溶栓前、溶栓后3个月采集患者空腹肘静脉血5 mL，分别置于2支肝素抗凝管内，其中一支以4 000 r/min转速离心10 min，离心半径为10 cm，采用化学发光法测定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，用比色法测定谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平，用放射免疫分析法测定丙二醇(maleic dialdehyde，MDA)水平；另一支采用全自动生化分析仪(济南童鑫生物科技有限公司，型号：BK-280)测定血肌酐(serum creatinine，Scr)、总胆固醇(total cholesterol，TC)等水平。

1.2.4基线资料收集

设计基线资料填写表，询问并记录患者相关基线资料，内容包括：性别、年龄、BMI、发病至入院时间、溶栓前与溶栓后3个月美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)[8]评分(量表包括意识、凝视等11个项目，得分范围0～42分，得分越高说明神经功能缺损越严重)、合并基础疾病(高血压、糖尿病)等。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 血清氧化应激指标、NIHSS评分变化

80例ACI患者rt-PA静脉溶栓后3个月SOD、GSH-Px水平高于溶栓前，MDA水平、NIHSS评分低于溶栓前，差异有统计系意义(P<0.05)，见表1。

2.2 血清氧化应激指标与NIHSS评分的相关性分析

NIHSS评分与SOD水平(rs=—0.666)、GSH-Px水平(rs=—0.639)呈负相关，与MDA水平(rs=0.663)呈正相关，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1。

表1 血清氧化应激指标、NIHSS评分变化[M(Q1，Q3)]

图1 血清氧化应激指标与NIHSS评分相关性散点图

2.3 ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局情况

80例ACI患者rt-PA静脉溶栓后3个月经ADL量表评估，结果显示33例(41.25%)功能结局不良，ADL量表评分为54(49，58)分；47例(58.75%)功能结局良好，ADL量表评分为67(61，76)分。

2.4 不同功能结局ACI患者相关基线资料及实验室指标比较

功能结局不良组溶栓前、溶栓后3个月MDA水平高于功能结局良好组，SOD、GSH-Px水平低于功能结局良好组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同功能结局ACI患者相关基线资料及实验室指标比较

2.5 氧化应激指标与ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局关系

将SOD、GSH-Px、MDA作为自变量(均为连续变量)，将功能结局作为因变量(1=功能结局不良，0=功能结局良好)，经logistic回归分析结果显示，溶栓前后SOD、GSH-Px、MDA异常表达可能与ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局不良有关(P<0.05)，见表3。

表3 氧化应激指标与ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局的关系

续表3 氧化应激指标与ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局的关系

2.6 溶栓前氧化应激指标预测ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局

将ACI患者经rt-PA静脉溶栓前血清SOD、GSH-Px、MDA水平分别作为检验变量，功能结局作为状态变量(1=功能结局不良，0=功能结局良好)，绘制ROC曲线，发现溶栓前SOD、GSH-Px、MDA单一及联合预测ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局不良风险价值的AUC>0.80，有一定预测价值，见图4、表4。

表4 溶栓前氧化应激指标预测ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局

图4 ROC曲线图

3 讨 论

目前，临床治疗ACI首选rt-PA静脉溶栓，但仍有部分患者可能会出现治疗效果不佳情况，导致康复期日常生活能力不能完全恢复，降低生活质量[9]。

NIHSS评分是临床评估ACI患者神经功能情况常用手段，研究指出，NIHSS评分与ACI患者血管病变程度呈正相关[10]。另有研究指出，溶栓前高NIHSS评分是急性缺血性卒中患者rt-PA静脉溶栓功能结局不良的影响因素[11]。但NIHSS评分评估复杂，且容易受ACI患者主观感受影响，不利于临床动态评估ACI患者病情变化，临床应用受限。研究显示，ACI患者接受抗氧化治疗有利于减少氧自由基生成，改善患者神经功能[12]。因此，可考虑从氧化应激反应方面着手，探索可能与ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局不良的相关指标。本研究经相关性检验发现，SOD、GSH-Px水平与NIHSS评分呈负相关，MDA水平与NIHSS评分呈正相关。分析原因在于，氧化应激反应是指机体遭受刺激，细胞中活性氧与抗氧化物失衡而形成的生物反应。有报道指出，氧化应激反应是ACI的重要病理基础之一，疾病发作后，脑组织缺氧会促使大量氧自由基生成，而氧自由基则会损伤脑细胞，从而加重神经功能损伤[13]。

SOD、GSH-Px、MDA是常见的氧化应激指标，其中SOD、GSH-Px均是抗氧化物质，具有清除氧自由基作用，可平衡机体氧化/抗氧化状态，降低氧化应激反应；MDA是一种过氧化产物，可诱导蛋白质、核酸等大分子物质交联聚合，产生细胞毒性，该物质表达升高提示机体存在氧化应激反应[14]。相关研究表明，ACI患者机体强烈氧化应激反应不利于受损的脑组织侧支循环恢复[15]。另有研究指出，大量氧化物质及其他代谢物质聚集会损坏脑细胞，诱发脑水肿，推进疾病进展[16]。结合氧化应激与ACI病情的关系猜测，氧化应激可能与ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局不良有关。本研究经回归检验结果显示，溶栓前后SOD、GSH-Px低表达、MDA过表达可能是ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局不良的风险因子，证实了上述猜测。最后，本研究绘制ROC曲线发现，溶栓前SOD、GSH-Px、MDA单独及联合检测预测ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局不良风险均有理想的价值，三者最佳截断值分别取25.055 U/L、110.880 U/L、23.180 nmol/L时，可获得最佳预测价值。

综上所述，ACI患者rt-PA静脉溶栓功能结局不良可能与溶栓前氧化应激指标异常表达有关，考虑未来可监测患者溶栓前氧化应激指标，辅助评估ACI患者康复期功能结局不良风险，并在康复中采用适宜方案。