脊柱术后静脉血栓栓塞症药物预防的研究进展

姜允琦 李熙雷 董 健

（复旦大学附属中山医院骨科 上海 200032）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）指血液在静脉内不正常的凝结，使血管完全或不完全阻塞，引起血液回流障碍的疾病。它包括两种类型：深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺动脉血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），两者相互关联，是VTE 在不同部位和不同阶段的两种临床表现形式［1］。VTE是骨科手术后严重的并发症，也是患者术后死亡以及医院内非预期死亡的重要因素之一。2016 年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》文中强调了骨科手术后抗凝的重要性，而指南中的 “骨科大手术” 仅仅指全膝置换术、全髋置换术和髋部骨折手术，却没有包括脊柱手术［1］。近年来，国外报道脊柱术后发生VTE 的病例逐渐增多，因此脊柱术后VTE 的成因、发生率以及如何采取有效措施进行预防，受到了越来越多脊柱外科医师的重视。

脊柱疾病术后预防性抗凝最大的争议为是否需要进行药物抗凝，目前尚未形成被广泛接受的诊疗指南［2-4］。一篇针对欧洲临床医师的调查问卷研究［2］设置了8 个临床病例，其中包括急性脊髓损伤、脊柱退变和脊柱骨折的病例。将这些病例提供给50 名骨科或者神经外科医师，并询问他们认为需要给予这些病例的术后抗凝策略。结果显示只有31% 的骨科医师选择完全符合了NICE 指南（National Institute for Health and Clinical Excellence）的要求。该研究结果揭示了医师在选择脊柱术后抗凝策时存在很大差异，进行抗凝依赖医师个人的临床经验，而非指南的规定。类似的调查问卷研究［3］结果显示，脊柱外科医师对于药物抗凝的开始时间以及维持时长没有一致性结论，这是因为患者个体的风险存在差异，医师对于预防性药物疗效存在质疑以及缺乏有效的Ⅰ级证据。同时，脊柱术后特有的出血并发症，硬膜外血肿（spinal epidural hematoma，SEH），也可能会造成严重的后果，所以不少脊柱外科医师在使用预防性抗凝药物时保持谨慎的态度［5］。

脊柱疾病术后是否使用预防性抗凝药物目前仍存在争议，一些学者在高危人群且无出血风险的情况下开始尝试药物抗凝［6］。本文通过复习相关文献，综述了近年来该方面研究的进展，科学地评估脊柱术后血栓类疾病发生的风险，以期能够给临床提供参考。

VTE 的发生率由于VTE 检测方式和研究患者群的不同，脊柱术后VTE 发生率的跨越范围很大（<1%~80%）［2-4］。样本量越大的文献报道的VTE发生率越低，这可能是因为样本量小的研究仅针对VTE 的高危患者，因此发生率就高了。同时，大部分的医院脊柱术后患者已经常规使用物理抗凝的预防措施，如梯度压力弹力袜或者间歇充气加压装置，因此无法统计没有任何预防措施下的术后VTE发生率［7-8］。

Smith 等［9］回顾了108 419 脊柱手术患者的临床研究资料，DVT 的总体发生率是0.118%，PTE 发生率为0.138%：颈椎退变性疾病的发生率为0.034%和0.068%；腰椎退变性疾病为0.089%和0.092%；脊柱骨折为0.183% 和0.282%；脊柱转移瘤为0.826%和1.240%。这与其他文献VTE 的发生率为0.27%~31%不同，研究患者群以及VTE 的检查方法不同，造成了VTE 的发生率变异度大。Piper等［10］随 访 了22 434 例 患 者，DVT 发 生 率 为0.8%，PTE 为0.4%，回顾其他文献并总结VTE 的发生率在0.3%~31%，在不同患者群中VTE 发生率存在差异也预示着VTE 发生的高危因素值得分析。Yoshioka 等［11］的前瞻性研究显示脊柱退变患者VTE 发生率为8.3%，根据不同术式进行亚组分析并发现，腰椎管狭窄症行后路减压的患者VTE 发生率为12.5%，高于颈椎退变患者。脊柱脊髓损伤患者术后DVT 的发生率较高，因为脊髓损伤后瘫痪卧床状态是公认的DVT 高危因素。在脊髓损伤患者中，术后DVT 的发生率高达40%~80%［12-13］。对比非脊柱疾病的骨科大手术后VTE 的发生率，Januel 等［14］的系统综述纳入了44 844 例术后常规进行药物抗凝的关节置换患者，全膝置换患者的VTE和DVT 发生率分别为1.09%和0.63%；全髋置换患者的VTE 和DVT 发生率分别为0.53%和0.26%。目前我国的全膝置换、全髋置换和髋部骨折术后DVT 发生率分别为3.19%、2.40%~6.49% 和3.77%~16.10%，PTE 发生率分别为 0.17%、0.30%~0.47%和0［1］。

VTE 风险评估与诊断

VTE 的危险因素 脊柱术后VTE 的危险因素包括：（1）患者的基础情况，如高龄、存在感染、服用激素类药物、肥胖、合并基础疾病（贫血［15］、高血压［16］、糖 尿 病［3］、肿 瘤［3］、妊 娠［17］、下 肢 静 脉 疾 病［16］、肺循环疾病［15］、高凝血功能状态［18］）；（2）脊柱病变性质，如脊柱肿瘤、脊髓损伤等；（3）手术相关因素，如手术时间长、术中输血、手术节段多、行内固定治疗、急诊手术、翻修手术、腰椎前路手术等［3，9-11，15-20］。

Piper等［10］的Logistic 回归分析指出VTE 术前高危因素包括瘫痪、高血压、一过性缺血病史、感染和肿瘤；术中因素包括手术时长>4 h、急诊手术和ASA分级为Ⅲ~ Ⅳ级；术后因素为感染和出血。Fineberg 等［15］回顾578 457 例腰椎手术的患者资料，并总结VTE 发生的危险因素包括肺循环疾病、高凝状态、电解质紊乱、贫血和肥胖。类似的结果还有：Yoshioka 等［11］的 前 瞻 性 研 究 显 示 高 龄、手 术 节 段多、术前神经功能差是DVT 发生的危险因素。腰椎的前路手术是高危因素，因为术中对于髂血管的刺激容易导致血栓［3］；翻修手术的DVT 发生率高于初次手术，可能是因为翻修手术更复杂，手术时间更长［9］。Hohl 等［20］的病例对照研究发现手术节段≥5 个和患者年龄≥65 岁是PTE 发生的高危因素。D-二聚体是血栓的检测指标。有回顾性研究［20］发现术前D-二聚体>1.4 μg/mL 是术后发生DVT 的预测值。另一项回顾性研究［21］发现术后D-二聚体>0.5 μg/mL 是DVT 的危险因素。

血栓风险评估与出血风险的评估 血栓危险因素的评估方法包括：Caprini 血栓风险因素评估，Padua 评分，Davsion 评分，Autar 评分等。在《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》中推荐使用Caprini 风险评估，它是手术患者最常用的评估方法。该评估中VTE 危险因素评分分为1~5 分，每分项评分可累加；临床应用时，权衡抗凝与出血风险后进行个体化预防。根据Caprini 评分将血栓风险分为低危（总分0~1 分）、中危（总分2 分）、高危（总分3~4 分）和极高危（总分≥5 分）4 个等级。

出血风险评估包括以下方面［22］，（1）患者因素：年龄≥75 岁；出凝血功能障碍；血小板小于50×109/L 等。（2）基础疾病：活动性出血，如未控制的消化性溃疡、出血性疾病或出血等；既往颅内出血史或其他大出血史；未控制的高血压，收缩压>180 mmHg或者舒张压>110 mmHg；可能导致严重出血的颅内疾病，如急性脑卒中（3 个月内），严重颅脑或急性脊髓损伤；严重的肾功能衰竭或肝功能衰竭等。（3）合并用药：正在使用抗凝药物、抗血小板药物或溶栓药物等。（4）侵入性操作：接受手术、腰穿和硬膜外麻醉之前4 h 和之后12 h 等。因此，如需要使用预防性抗凝药物，首先对患者进行全面评估；控制患者的基础疾病，如有颅内出血史的患者需要稳定1 个月，控制血压收缩压<130 mmHg，舒张压<90 mmHg；明确患者合并用药情况，酌情药物用量；手术、硬膜外麻醉或者腰麻的患者注意在操作前及时停药。

VTE 的诊断 DVT 的诊断需要结合症状、体征以及辅助检查。当术后患者出现下肢肿胀疼痛、小腿后方或大腿内侧有压痛，提示下肢DVT 的可能性大，需辅助检查来明确诊断。D-二聚体的阴性结果可以作为排除急性VTE 的依据，但D-二聚体升高则需要影像学检查，下肢静脉彩色多普勒超声作为筛查手段的敏感性和准确性均较高。对于超声检查为阴性，而又高度怀疑存在DVT 的患者建议做血管造影检查［15］。PTE 的确诊需要肺动脉影像学检查如CTA。建议首先根据临床症状或者Wells评分进行评估，做出初步诊断，再根据D-二聚体做出排除诊断，对于可能性高的患者可以直接进行CTA 检查［23］。

脊柱手术后VTE 的预防措施

物理预防措施 主动足踝屈伸运动、梯度压力弹力袜和间歇充气加压装置，利用压力促使下肢静脉血流加速，减少血液淤滞，可有效预防脊柱术后DVT 的发生，为脊柱术后常规抗凝方式［6］。物理抗凝从患者麻醉诱导前就开始使用，持续至患者恢复到术前下地活动量为止［24］。下列情况禁用或慎用物理预防措施：（1）已经出现DVT；（2）充血性心力衰竭、肺水肿或下肢严重水肿；（3）下肢缺血性血管病，如动脉硬化狭窄；（4）下肢局部异常（皮炎、坏疽、皮肤对弹力袜过敏）［1］。

下腔静脉滤网（inferior vena cava filter，IVCF）是用于阻断DVT 通过血液循环引起PTE 的血管腔内植入物。IVCF 可以有效地降低PTE 的发生。使用IVCF 的指征包括：（1）术前已经发生DVT 的患者；（2）抗凝药物禁忌证的患者，（3）术后VTE 发生的高危人群［25-27］。下列情况禁用或慎用IVCF：（1）慢性下腔静脉血栓、下腔静脉重度狭窄；（2）下腔静脉直径超过所备用滤器的最大适用直径；（3）严重的大面积PE，病情凶险，生命垂危；（4）伴有菌血症或毒血症。

药物预防措施 脊柱术后的抗凝药物包括低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、普通肝素、华法林和立伐沙班等，其中LMWH 应用最多［2，4，28-30］。LMWH 采用皮下注射（预防剂量可参见各低分子肝素药物说明书）可以显著降低骨科大手术后患者DVT 与PTE 的发生率，且不增加大出血发生风险［2，4，28-29］。美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians Conference，ACCP）建议对于脊柱减压固定的高危患者，术后24 h 之内就使用LMWH［28］。国内的专家共识建议术后24~36 h 开始使用［6］。停药的时间根据患者活动能力决定，患者开始下地活动就可以停药［3］。对于瘫痪的患者，建议药物使用到术后3 个月［6］。预防药物应在术后尽早使用、停药时间为患者恢复行动能力或出院时终止。LMWH 一般无需常规血液学监测，有出血倾向时检测血小板计数［1］。严重肾损害患者不适用LMWH，肝素诱发血小板减少症病史者禁用。

药物预防措施在常见脊柱疾病术后的使用

脊柱退变性疾病 是否在脊柱退变患者术后应用预防性抗凝药物目前存在争议。ACCP 的指南建议对于择期行脊柱减压手术的低危患者不需要使用任何抗凝措施［31］。Weber 等［32］的回顾性研究中腰椎减压内固定术后使用LMWH 抗凝没有降低DVT 的发生率。但是也有不少学者对血栓高危因素的患者使用LMWH 预防性抗凝进行探索［33-35］。Strom 等［33］回顾了一组367 例行多节段减压或行融合手术的脊柱退变患者，术后24~36 h 开始使用LMWH 预防性抗凝。结果VTE 的发生率为3.8%，出血并发症（硬膜外血肿、伤口浅表出血和持续性的伤口引流）为0。作者认为多节段减压手术是VTE 发生的高危因素，既往文献报道VTE 的发生率为15%。因此使用LMWH 后，VTE 发生率下降并且无出血风险。Zeng 等［34］的回顾性对照研究中，使用LMWH 抗凝的患者中VTE 的发生率是0.11%，低于对照组的0.73%，认为药物抗凝有效降低了血栓发生的风险，但需要监测患者出血并发症。

创伤性脊柱脊髓损伤 创伤带来应激反应会使患者进入高凝状态；神经功能损害会导致患者卧床，合并伤（如下肢骨折、骨盆骨折、脑外伤或者腹外伤）会增加卧床时间；对患者进行手术，术中可能损伤血管。这些因素都增加了VTE 的风险［2］。创伤性脊柱脊髓损伤的患者是VTE 的高危人群。对于脊髓损伤的患者来说，伤后2 周内是VTE 发生的高危时间。即使进行药物治疗，在伤后90 天内发生VTE 的可能性仍有10%~30%［36］。因此，创伤性脊柱脊髓损伤的患者需要应用预防性抗凝药物［2-3，36］。Zeeshan 等［37］根据LMWH 的术后使用时间，将3 554例患者分为A 组（术后48 h 内使用）和B 组（术后超过48 h 使用），结果A 组的DVT 发生率为2.1%，显著低于B 组的10.8%，两组的输血率、硬膜外出血率和死亡率差异无统计学意义，建议对于VTE 高危的脊柱创伤患者应该术后尽早抗凝。DiGiorgio 等［38］研究了49 例在创伤后24 h 内就完成手术并在术后24 h 内开始抗凝的患者，发现DVT 的发生率为6.1%，PTE 的发生率为4.1%，且无任何患者发生出血。然而这篇研究文章样本量太小，早期抗凝要谨慎，需要考虑到出血的风险，术后抗凝时机的选择有待更多的高质量研究［39］。

脊柱转移瘤 恶性肿瘤的患者一般都处于高凝状态；患者恶液质、身体虚弱状态导致活动能力下降，术后无法早期下床活动；一些病理性骨折截瘫的患者长期卧床，这些因素都增加了VTE 的风险［2］。相较于脊柱退变性疾病和创伤性脊柱脊髓损伤，脊柱转移瘤患者术后使用预防性抗凝药物的文献较少。一篇脊柱肿瘤患者的回顾性研究中，使用LMWH 联合物理抗凝的229 例患者没有出现DVT；而仅使用物理抗凝的194 例患者中，DVT 的发生率为2.5%（5/194）［40］，提示药物抗凝的有效性。

药物预防措施的并发症 SEH 是脊柱术后少见但严重的并发症，其发生率为0.1%~1.0%［41］。预防性药物抗凝是否会增加SEH 的风险是很多临床医师担心的问题。NASS 指南认为没有充足的证据证明药物抗凝治疗与SEH 和神经损伤有关［42］。Shiu 等［43］报道62 例已经发生VTE 而接受药物抗凝治疗的患者中，2 例出现了SEH，发生率为3.2%（2/62），这是抗凝药物治疗剂量下的SEH 发生率。在Glotzbecker 等［44］的系统综述中，使用预防性药物抗凝患者SEH 的发生率为0~0.7%，而不使用药物抗凝的患者中，SEH 的发生率为0~1.0%。在脊柱术后24 h 内应经常监测、评估和记录患者的神经功能状态。出现进行性神经损伤（肌力<3级）和难以耐受的神经根性疼痛的SEH，应停药抗凝药物，尽快施行血肿清除和神经减压［45］。

除了SEH，另一个使骨科医师在意的药物抗凝并发症是伤口出血。Guo 等［46］随访的556 例腰椎后路手术患者使用预防性抗凝药物，5 例出现了出血相关并发症，其中1 例为SEH（发生率0.18%），1 例为广泛的皮下瘀血，3 例为伤口渗血。Zeng 等［34］的回顾性对照研究中，使用LMWH 抗凝的患者中伤口出血的发生率是1.16%，高于对照组的0.74%；抗凝组的伤口引流量为（292±137）mL，显著高于对照组的（179±121）mL。Shui 等［43］的回顾研究显示术后药物抗凝组患者因伤口出血再手术率为4.8%（3/62），高于非抗凝组（0.6%）。

结语VTE 在脊柱疾病术后的总体发生率并不高，但是在高危人群中，如创伤性脊柱脊髓损伤和脊柱转移瘤患者中也不低，因此有必要规范抗凝措施。物理抗凝的方式（如弹力袜和抗栓泵）已经被大家认可并在临床中使用。预防性药物抗凝仍在探索阶段，LMWH 是使用最多的抗凝药物。现有的指南在药物预防VTE 方面尚未广泛接受，期待更多高质量的循证医学文献来规范脊柱术后药物抗凝的策略。

作者贡献声明姜允琦 论文构思、撰写和修订，文献查阅。李熙雷 论文构思，文献查阅。董健 论文构思、撰写和审校。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。