达沙替尼致可逆性肺动脉高压1 例并临床特征分析

王 亮 徐 婧 陈发东

（1同济大学附属东方医院心血管内科 上海 200120；2同济大学附属同济医院心血管内科 上海 200065）

达沙替尼（Dasatinib，DAS）是治疗慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）的第二代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），用于对包括伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性粒细胞白血病所有病期的成人患者，也用于治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者［1-2］。

达沙替尼在临床研究中最常见的不良反应有体液潴留、腹泻和出血事件等［3］；少见的不良反应包括肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）等主要见于国外报道。2015 年ESC 肺动脉高压诊断和治疗指南以及2018 年中国肺动脉高压诊断和治疗指南均把达沙替尼列为确定可以导致PAH 的药物［4］。目前国内报道PAH 相对较少，对该病临床特征了解不足。我们报道1 例慢性粒细胞白血病患者服用达沙替尼过程中出现PAH 的病例，并对其临床特征进行文献复习和总结。

病例资料患者男性，56 岁，2018 年8 月因 “活动后胸闷气促1 个月，加重半个月” 就诊于同济大学附属东方医院。患者曾于2013 年11 月行骨髓穿刺细胞学检查，根据骨髓穿刺涂片、活检、流式细胞学、染色体及融合基因检查确诊为慢性粒细胞性白血病。2013 年11 月起口服羟基脲治疗，白细胞下降后联合伊马替尼0.4 g 每晚1 次治疗，联合治疗8 个月后，全身出现红色皮疹伴皮肤瘙痒，2014 年8 月起调整治疗方案为达沙替尼100 mg 每晚1 次维持治疗，2018 年7 月初出现活动后胸闷气促，且症状进行性加重。2018 年8 月行超声心动图检查提示右房室增大，肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）117 mmHg，三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）21 mm，微量心包积液。胸部CT 提示双侧胸腔积液，6 分钟步行距离试验（6-minute walking distance，6 MWD）为360 m，生 化 标 记 物NT-proBNP 为8 148 ng/L。右心导管检查明确诊断毛细血管前性PAH。综合患者病史、辅助检查及右心导管检查等数据，考虑达沙替尼导致PAH，故停服达沙替尼，予利奥西呱1 mg 每日3 次靶向治疗，辅助利尿减轻心脏容量负荷，1 个月后改为利奥西呱2.5 mg 每日3 次治疗，患者活动后胸闷气促明显缓解，并多次随访超声心动图、NT-proBNP 及6MWD，均提示PAH明显好转，超声心动图提示PASP 最低降至77 mmHg，NT-proBNP 最低降至319.4 ng/L，患者活动耐量明显改善。因考虑需要继续治疗慢性粒细胞白血病，自2018 年11 月起每晚服用1 次达沙替尼50 mg，治疗约20 天再次出现活动后胸闷气促，复查 超 声 心 动 图 提 示 PASP 为 104 mmHg，NTproBNP 为1 457 ng/L，2018 年12 月起再次停服达沙替尼，改为尼洛替尼75 mg 每日2 次治疗，继续服用利奥西呱2.5 mg 每日3 次靶向治疗，患者病情稳定，2019 年5 月6MWD 为890 m。患者因经济原因，从2019 年6 月起停服利奥西呱，调整靶向治疗药物为安立生坦5 mg 每日1 次联合西地那非25 mg每日3 次治疗3 个月余，患者症状继续好转，多次随访心脏超声提示肺动脉压力正常，从2019 年10 月起停服PAH 靶向药物至今，6 MWD 每次均能超过800 m，2021 年3 个月复查超声心动图提示肺动脉收缩压约37 mmHg。患者右心导管检查数据见表1，超声心动图数据见表2。

表1 右心导管检查基线及随访数据Tab 1 Baseline and follow-up data of right heart catheterization

表2 患者超声心动图数据Tab 2 Data of patients'echocardiography

讨论 PAH 是指各种原因导致肺血管重构，肺血管阻力持续增加，肺动脉压力升高，最终产生右心衰竭的临床综合征。右心导管检查术（right heart catheterization，RHC）是诊断PAH 的金标准。20 世纪60 年代，减肥药阿米雷司上市后导致PAH 大流行，才引起人们对PAH 的重视。根据目前最新的分类，药物和毒物诱发的肺高血压属于第一大类PAH。

本例患者住院后行右心导管检查提示mPAP为60 mmHg，mPCWP 为8 mmHg，明确诊断毛细血管前性PAH。行胸部CT、肺功能检查排除呼吸系统疾病和/或缺氧所致PAH。肺动脉造影排除血栓相关可能。无左心疾病，风湿免疫系统检查及其他检查均正常，排除结缔组织疾病等其他因素导致PAH。该患者长期口服达沙替尼治疗，无其他合并用药，所以综合患者病史及辅助检查等结果，结合国内外相关的病例报道［5-14］，考虑达沙替尼导致PAH。停服达沙替尼，给予抗PAH 治疗后肺动脉压力明显好转，再次服用后又出现升高，进一步证明了达沙替尼是诱发PAH 的病因。

目前国内共有达沙替尼导致PAH 病例报道4例［15-18］，病例特点见表3。3 例女性，1 例男性，其中3例患者通过超声心动图诊断PAH，1 例通过右心导管确诊，4 例患者在确诊PAH 后停服达沙替尼，并经过利尿剂等治疗，PAH 均得到完全缓解，其中2例患者除常规治疗外，还服用了PAH 靶向药物治疗。本例是国内第5 例报道，且通过右心导管检查确诊，有长期随访数据，停服达沙替尼后经过抗PAH 治疗病情得到明显改善，再次服用达沙替尼后肺动脉压又加重，停药并继续抗PAH 治疗后病情又明显好转直至完全缓解，长期随访病情稳定未反复。

表3 国内文献报道达沙替尼导致肺动脉高压病例特点Tab 3 Domestic literature reports on the characteristics of pulmonary hypertension caused by dasatinib

检索文献（表4）发现，达沙替尼导致的PAH 多数为长期治疗后出现的并发症，以右心衰为临床表现，多数患者合并有胸腔积液或心包积液，大部分病例经过积极治疗后病情可逆转。本例患者使用达沙替尼47 个月后出现PAH，当时为高危患者，停药同时给予靶向治疗，病情逐渐好转，抗PAH 治疗1 年余病情完全逆转。

表4 国外文献报道达沙替尼导致肺动脉高压病例特点Tab 4 Foreign literature reports on the characteristics of pulmonary hypertension caused by dasatinib

国外研究发现［11］，达沙替尼导致PAH 的发病率至少为0.45%，目前国内没有具体发病率数据。达沙替尼是一种双Src 和BCR-ABL 通道的TKI，用于治疗CML［19］。目前，达沙替尼诱导PAH 的机制尚不完全明确。TKI 主要作用于血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）途 径，而PDGF 途径能够参与PAH 的发病。Guignabert等［20］证明达沙替尼治疗可导致人和啮齿类动物的肺动脉内皮损伤。研究表明，达沙替尼可导致肺血管损伤、内质网应激和线粒体活性氧的产生，从而增加对PAH 发展的敏感性。

既往国内4 例病例报道，从服用达沙替尼到发现PAH 中位时间约为35.5 个月。国内目前报道5例患者（包含本例），中位年龄为47 岁。2012 年，Montani 等［21］发表法国注册登记研究中相关病例分析，包 括8 例CML 和1 例Ph+ALL 患 者，明 确 为 达沙替尼诱导的PAH。启动达沙替尼和诊断PAH 之间的中位时间为34 个月（8~48 个月），提示PAH 可能是达沙替尼的晚期并发症。Shah 等［22］对BMS 公司药物警戒数据库中的41 例经RHC 确诊的PAH病例进行了临床特征分析。分析表明，大多数患者（约63%）为女性，中位年龄52 岁。PAH 发病前达沙替尼持续治疗时间从1 周到75 个月不等，平均为32.7 个 月，中 位 时 间 为31.5 个 月。Weatherald 等［11］对法国PAH 注册登记研究中所有经RHC 证实与达沙替尼治疗相关的PAH 事件病例的回顾性研究，发现女性患者占比约71%，中位年龄也是52 岁。 国外报道达沙替尼相关的PAH 中，多数为女性患者，可能与雌激素代谢有关［23］。

Shah 等［22］发现在达沙替尼导致的PAH 患者中有68%的患者出现了胸腔积液，还有部分患者同时合并了心包积液。文献报道的患者服用达沙替尼剂量是每天70~140 mg，大部分患者是100 mg 每天1 次，国内病例和国外病例使用剂量相似，目前仍不清楚PAH是否与达沙替尼呈现剂量相关性，但药代动力学研究已经明确每天2 次且大于100 mg 的剂量出现胸腔积液的风险要高于100 mg 每天1 次的剂量［19］。

Montani 等［21］研究中接受PAH 靶向治疗的2 例患者，心功能分级均为Ⅳ级，均合并胸腔积液，心脏指数（cardiac index，CI）<2.0 L·min-1·m-2，混合静脉血氧饱和度（mixed venous oxygen saturation，SvO2）<60%。Weatherald 等［11］研 究 也 发 现 接 受PAH 靶向治疗或钙通道阻滞剂治疗的患者临床症状通常比未接受治疗的患者更严重，且中位CI 明显低于未接受治疗的患者，表明临床症状严重的患者，除了停用达沙替尼、接受利尿剂等常规治疗外，还需要采用PAH 靶向药物治疗。既往国内报道的4 例病例中，2 例患者采用了靶向治疗。我们的患者也是在靶向治疗1 年余后完全缓解，目前接受靶向治疗的标准仍不明确。

本例患者通过右心导管检查，结合临床辅助检查结果，根据2018 年世界肺动脉高压大会简化危险分层方法，患者为高危风险，故给予抗PAH 治疗，经过治疗后最终完全缓解。结合国内外经验，我们建议危险分层为中高危的患者，接受靶向药物治疗，有助于病情早日缓解和完全逆转。

目前使用靶向药物治疗的最佳时机和方式仍存在争议，所以本病例在达沙替尼停药后就开始了靶向治疗，以获得更快更好的治疗结果。根据PATENT 研究，利奥西呱为可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，可以显著改善PAH 患者的6MWD、肺血管阻力和其他临床结果［24］，且该药不依赖内源性NO浓度，所以我们选择利奥西呱作为该患者初始治疗，但针对达沙替尼导致PAH，选择何种靶向治疗方案最为合适，还有待于临床研究进一步证实。

根据现有报道，大多数患者PAH 呈可逆性，而且文献表明，达沙替尼导致的PAH 如能早期诊断、及时停用达沙替尼及进行相关治疗，患者预后相对较好。Weatherald 等［11］研究表明，达沙替尼导致的PAH 患者，63%在停服达沙替尼并经过抗PAH 治疗后病情得到了明显改善，但仍有37%的患者持续存在PAH。故对部分中高危患者尽早使用抗PAH治疗可能是合理的，对持续存在PAH 的患者需要长期靶向治疗，完全缓解的患者停药后是否复发，仍需要长期随访数据。

综上，临床上长期服用达沙替尼的患者应定期检查心脏超声，必要时行右心导管检查，一旦发现有肺动脉压力升高，应及时停药并终身禁用，并评估患者心功能状态，中高危患者建议早期给予靶向药物治疗，才能积极改善患者预后。

作者贡献声明王亮 资料收集，论文撰写，制表。徐婧 资料收集，论文修改。陈发东 病情分析及诊疗，论文指导及审核修订。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。