异基因造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的诊治现状*

钟沂芮 综述，刘 林 审校

(重庆医科大学附属第一医院血液内科 400016)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是骨髓浆细胞恶性克隆性增生性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的17%[1]。近年来自体造血干细胞移植(autologous-hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)的开展，以及新型免疫调节剂(immunomodulatory drugs，IMiDs)、蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors，PIs)、单克隆抗体等新药的应用明显改善了患者的生存和预后，但仍不能完全治愈疾病，绝大多数患者最终都将面临复发[2]。异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic cell transplantation，allo-HSCT)具有移植物抗肿瘤效应(graft-versus-myeloma，GVM)，被认为是一种潜在完全治愈MM的方法，但因移植相关死亡率(transplantation related mortality，TRM)较高，其临床应用存在争议[3]。有研究认为allo-HSCT后接受新型药物治疗的疗效令人满意，且有望获得持续缓解[4]。

1 allo-HSCT前MM患者状态

大部分研究中患者移植时中位年龄为52～56岁，但并未发现年龄对无进展生存期(progression free survival，PFS)、总生存率(overall survival，OS)有任何影响。有少数研究表明年龄可能是PFS和OS缩短的独立预测因素[5]。有研究发现71例MM患者行allo-HSCT时中位年龄为55岁，多因素分析表明年龄>55岁是PFS缩短的相关因素[6]。有研究表明移植前达到完全缓解(complete remission，CR)组比非完全缓解(non-complete remission，nCR)组OS更高[7]。最近一项回顾性分析显示，患者allo-HSCT前诱导疗程(包括auto-HSCT)中位数为2(1～5)个，移植前仅接受过1个疗程治疗和达到CR的患者OS更高[8]。另一项研究则发现患者行allo-HSCT前诱导疗程中位数为3(1～8)个，未发现移植前疗程数对患者生存预后有任何影响[9]。一项大型回顾性研究比较了序贯auto/allo-HSCT和早期直接行allo-HSCT的疗效，结果显示auto/allo-HSCT组PFS和OS明显高于allo-HSCT组[10]。最近2项回顾性研究也有相似的结果[8,11]。这提示allo-HSCT前行诱导巩固治疗(包括auto-HSCT)能够实现CR的患者预后生存更好，并且最好是在年轻患者中进行，至于诱导疗程仍需进一步探讨。

2 allo-HSCT治疗MM的方式

目前研究已经证实大部分MM患者行全相合allo-HSCT的安全性和有效性[12]。近年来单倍体移植的应用扩大了allo-HSCT治疗MM的范围。CASTAGNA等[13]研究发现，30例接受单倍体移植后置环磷酰胺治疗患者18个月OS为63%、TRM为10%，提示单倍体移植治疗MM是可行的。一项多中心回顾性研究发现，接受全相合和单倍体相合移植患者PFS和OS并无明显差异[14]。故当MM患者行allo-HSCT缺乏匹配供体时，单倍体移植也可成为一种选择。未来需要通过更大、更多的前瞻性试验进行验证。

3 allo-HSCT治疗MM的现状

3.1 allo-HSCT治疗初诊多发性骨髓瘤(newly diagnosied multiple myeloma，NDMM)

多项研究探索了allo-HSCT在MM中作为一线治疗的有效性，但对移植后OS、PFS及反应率的结论存在差异。自2000年开始随着减低强度预处理(reduced-intensity conditioning regimen，RIC)方案的实施，allo-HSCT的应用更加广泛，并且通常在NDMM患者行auto-HSCT后以序贯方式进行[15]。一项Ⅲ期多中心前瞻性研究比较了MM患者auto-HSCT后，进行RIC allo-HSCT和序贯auto-HSCT的疗效，结果表明接受allo-HSCT的患者PFS和OS中位数更高，但TRM也更高[16]。最近一项回顾性研究表明与仅接受auto-HSCT的患者相比，经序贯allo-HSCT治疗的NDMM患者在复发时OS更高，结果无明显差异[17]。

过去20年里新药被用于MM治疗并改善了患者长期预后，但既往前瞻性试验是在移植后未接受新药治疗的NDMM患者中进行的。未来前瞻性随机试验需要将新药和allo-HSCT结合来确定allo-HSCT作为一线治疗在NDMM患者中的作用。

3.2 allo-HSCT 治疗复发/难治多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM)

尽管allo-HSCT可以提供GVM的免疫保护，但复发仍是allo-HSCT后最常见的死亡原因，并且一旦复发就不再具有标准疗法。很少前瞻性研究关注RRMM患者使用allo-HSCT，并且也没有在复发情况下比较allo-HSCT和auto-HSCT疗效。MONTEFUSCO等[6]回顾性研究证实了allo-HSCT在auto-HSCT后RRMM患者中的有效性，并且提出移植之前和之后使用新药可以改善长期生存预后，控制疾病复发的假设[18]。一项多中心回顾性研究表明allo-HSCT仍然可以作为治疗RRMM的有效挽救方案，但最佳移植时间有待研究[19]。

对于RRMM来说最佳治疗方法是首先评估患者的临床状态及既往治疗方案疗效，再做出合适的选择。既往已有部分研究证实allo-HSCT作为挽救性治疗的可行性及有效性，尤其适合auto-HSCT后多次复发的年轻患者，然而TRM和疾病复发仍是需要解决的重要问题。在前瞻性随机试验中需要结合新药探索allo-HSCT在RRMM患者中的作用，为临床治疗提供建议。

3.3 allo-HSCT 治疗高危多发性骨髓瘤(high risk multiple myeloma，HRMM)

关于HRMM目前尚无统一的治疗方案，理论上allo-HSCT是治愈HRMM的唯一方法，但因为其高TRM尚未得到广泛推广。KNOP等[20]的一项Ⅲ期试验比较了伴有del13q的MM患者行auto/allo-HSCT与序贯auto-HSCT的疗效，中位PFS 为34.5月vs.21.8月(P=0.003)，中位OS和2年非复发死亡率(non-relapse mortality，NRM)无明显差异，并提出allo-HSCT作为一线治疗可能会使HRMM 患者生存预后得到改善。JURGENSEN-RAUCH等[21]研究进一步表明RIC allo-HSCT对年轻HRMM患者来说可能成为一个较好的选择。一项回顾性研究发现接受清髓性预处理方案(myeloablative condition regimen，MAC)的患者都具有高风险特征，但仍有28.6%的患者表现出长期存活，并且MAC与RIC方案的NRM并没有明显差异[19]。因此对于认真选择的HRMM患者，MAC方案可能是一个合适的选择。对于allo-HSCT时间，最近研究表明对于初诊高危患者早期行allo-HSCT 使PFS和OS明显改善[22]。

目前对于年轻、经过认真选择并且有积极治疗意愿的HRMM患者，可考虑选择早期行allo-HSCT，但预处理方案有待进一步研究探讨。

4 allo-HSCT治疗MM的后续治疗

4.1 PIs

硼替佐米(bortezomib)是第一代可逆的PI，能够增加促凋亡蛋白的细胞水平，诱导20S蛋白酶体抑制，此外它还能诱导G2～M期细胞周期停滞和凋亡，具有抗移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)特性[23]。一项前瞻性Ⅱ期试验结果表明，allo-HSCT后行硼替佐米维持治疗可能有助于克服与高危特征相关的不良预后，但这种益处仅限于在疾病早期接受allo-HSCT的患者[24]。LEBLANC等[25]报道了HRMM行auto/RIC allo-HSCT后使用硼替佐米作为维持治疗的Ⅱ期试验初步结果：2年PFS和OS为46%和92%，免疫表型完全缓解率及治愈率明显提高，并且有助于降低慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease， cGVHD)的发病率和严重程度。硼替佐米的抗GVHD特性与来那度胺相比，可能更加安全，可在移植后作为巩固或维持治疗安全使用。

伊沙佐米(ixazomib)是首个被美国食品药品管理局(food and drug administation，FDA)批准的新型口服PI，抗肿瘤机制与硼替佐米相同，现已被批准用于治疗RRMM患者[26-27]。伊沙佐米与硼替佐米相比，其20S蛋白酶体的解离半衰期短，因此具有较好的组织渗透性，在动物实验中可以很好地抑制肿瘤[28]。一项前瞻性研究表明allo-HSCT后60～90 d内口服伊沙佐米是安全的，但未减低cGVHD发生率。该研究不能排除伊沙佐米作为cGVHD预防措施的潜在益处，未来可选择移植后不同的时间和持续时间进一步研究。

卡非佐米(carfilzomib)是一种选择性的第二代PI，与蛋白酶体不可逆地结合，较硼替佐米具有更持久地抑制骨髓瘤作用。现与地塞米松联用已被FDA批准用于接受过1～3次治疗的RRMM[29]。最近一项回顾性研究认为，行allo-HSCT的急性髓白血病/骨髓增生异常综合征患者接受卡非佐米联合环孢素/甲氨蝶呤预防GVHD方案后，可能会降低急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease，aGVHD)发病率并且提高患者的生存率[30]。FUCHIDA等[31]报道了1例MM患者auto-HSCT后复发再行allo-HSCT，并接受卡非佐米+来那度胺+地塞米松维持治疗，最终获得CR并且GVHD未加重。未来可进一步探讨MM患者行allo-HSCT后使用卡非佐米的疗效。

4.2 IMiDs

来那度胺(Lenalidomide)能够延长PFS和OS，已经被用作allo-HSCT后的维持治疗[6]。然而由于其会诱导白细胞介素-2使aGVHD的发生率增加，所以限制了其在这种情况下的使用。在一项前瞻性Ⅱ期试验中，大多数患者在allo-HSCT后第3个月开始使用来那度胺，最终43%患者因为发生GVHD而停止治疗，GVHD发生的中位时间是从使用来那度胺开始第18天，故结论是反对使用来那度胺作为allo-HSCT后的维持药物[32]。最近ALSINA等[33]的Ⅱ期试验表明可以考虑allo-HSCT后使用低剂量来那度胺维持治疗，特别是在HRMM患者中，但需要密切监测GVHD的发展。由于来那度胺的毒性，需要进一步研究并评估其用于allo-HSCT后的维持治疗疗效。

泊马度胺(pomalidomide)是第三代IMiD，是来那度胺的类似物，可直接抗骨髓瘤。作为最新的IMiD，其比沙利度胺和来那度胺更有效且毒性更低[34]。泊马度胺已于2013年被FDA批准用于已接受过至少2种药物(来那度胺和卡非佐米)治疗，但对治疗无反应或最后一次治疗60 d内进展的RRMM[35]。目前很少有关于其在allo-HSCT后的报道发表。一项回顾性研究探讨了使用新型药物作为MM患者allo-HSCT 后复发的挽救疗法[6]，泊马度胺-地塞米松用于11例患者，反应率为36%，中位PFS为10个月，并未观察到GVHD明显增加。LEOTTA等[36]报道了1例allo-HSCT后髓外复发的MM，经泊马度胺-地塞米松治疗后CR的病例。因此泊马度胺可在治疗allo-HSCT后复发的MM中发挥重要作用，未来可进一步进行研究。

4.3 单克隆抗体

达雷妥尤单抗(daratumumab)可能是目前研究最多且最早进入临床试验的CD38单克隆抗体。其机制为通过Fc依赖的免疫效应直接作用及消除表达CD38的免疫系统细胞的间接作用抗肿瘤[37]。NIKOLAENKO等[38]通过多中心研究表明，支持使用达雷妥尤单抗作为allo-HSCT后复发的挽救疗法。然而allo-HSCT后使用达雷妥尤单抗维持治疗是否能激发GVM及在此过程中是否会增加GVHD仍有待观察。移植后达雷妥尤单抗作为单一药物或联合其他药物作为预防复发的维持疗法的安全性及有效性有待进一步研究确定。

埃罗妥珠单抗(elotuzumab)是人源化抗靶向信号淋巴细胞激活分子家族成员的单克隆抗体，能够与CD138+骨髓瘤细胞、NK细胞等结合，主要通过激活抗体依赖的NK细胞介导的细胞毒性作用发挥抗肿瘤作用[39]。allo-HSCT后可能拥有一个新的没有被骨髓瘤抑制或耗尽的免疫系统，可以提高埃罗妥珠单抗移植后的疗效。已有临床试验证实埃罗妥珠单抗作为单药治疗RRMM疗效欠佳，但与来那度胺和地塞米松联用则疗效明显[40]。需要更多的数据来评估其作为allo-HSCT后维持治疗的效果。

4.4 免疫治疗

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)激活独立于主要组织相容性复合体和共刺激分子，这可能对移植后免疫抑制的情况有利。然而，免疫抑制剂的同时使用可能会限制移植后早期CAR-T细胞的使用。当移植后计划使用CAR-T细胞治疗时，减少移植后免疫抑制剂的使用而使T细胞耗竭这一策略可能有用，GVHD风险可能降低[41]。

双特异性抗体(bispecific monoclonal antibody，BsAb)是具有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，其优点是可直接使用，依赖完整的免疫系统。但移植后CD8+T细胞在2～8个月后恢复，CD4+T细胞在4～12个月后恢复[42]。allo-HSCT后如果使用BsAb治疗，则患者的免疫重建需要更长的时间。

免疫耦联物主要是由结合靶抗原的单克隆抗体、具有细胞毒性作用的效应分子、将效应分子释放到癌细胞的接头分子组成，其可能的免疫协同作用是主要依赖于细胞毒性效应分子抗肿瘤。这在移植后的环境中是一个优势，因为在移植后的最初几个月里，免疫系统通常会受到抑制[43]。

由于上述免疫疗法均面临过程复杂、成本巨大等问题，故尚未在allo-HSCT后的临床实验中得到研究。但allo-HSCT后使用免疫疗法可能与移植后的新免疫系统产生协同作用，未来条件成熟时，可逐渐开展相关实验研究。

5 展 望

allo-HSCT有望治愈更多的MM患者，尤其是移植后序贯新药的治疗方案，能使患者获得长期良好反应。对于年轻、化疗耐受性好的患者来说，是较佳的选择。当疾病进展的风险可能超过移植相关风险时，HRMM(前期或复发)亦可能是allo-HSCT的候选对象，但需更多的前瞻性随机对照试验来证明这一治疗选择的优势。当患者没有全相合供体时，单倍体移植后置环磷酰胺也是可行的。未来需进一步研究证明是否能够通过将免疫调节剂结合等新药加入预处理方案中或者allo-HSCT后使用CAR-T、NK细胞输注或者更新的免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、双特异性抗体等维持治疗来降低复发率。