生物制剂背景下克罗恩病中西医结合治疗策略探讨

沈洪,朱磊，张露

(南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029)

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)属于炎症性肠病范畴,由于其临床表现多样、个体差异大、累积范围广和病情易复发等因素,成为临床疑难疾病。全世界高发病率国家主要在欧洲和美洲[1],中国作为一个新兴的工业化国家,随着环境饮食结构的改变,CD的发病率快速上升。流行病学资料显示湖北省武汉市、广东省中山市和黑龙江省大庆市发病率分别为0.51/10万、1.09/10 万和0.13/10万[2-4]。

作为慢性、进行性、缓解与发作交替的致残性疾病,如何尽早控制疾病活动以恢复肠道功能、阻止疾病进展是面临的重要问题[5]。近年来,生物制剂的应用给CD治疗带来了新的曙光,但临床仍有诸多问题需要解决,如机会性感染的防治、肠道纤维化的控制、并发症的预防、营养不良的改善以及如何达到透壁愈合等。中西医结合作为我国治疗特色,为患者提供了可优化的治疗手段。本文针对生物制剂时代背景,就CD中西医结合治疗价值和挑战进行探讨,以供临床参考。

1 生物制剂时代带来治疗目标和治疗策略的转变

1.1 生物制剂时代带来治疗目标的改变

克罗恩病传统治疗手段包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等，但治疗效果有限。近年来，多种生物制剂开始应用到CD的治疗中。目前国内已获批治疗CD的生物制剂包括抗肿瘤坏死因子(TNF-α)单抗，如人鼠嵌合的英夫利西单抗和全人源的阿达木单抗；抗α4β7整合素单抗，如维得利珠单抗；抗白介素12/23(IL-12/23)抗体，如乌司奴单抗[6-7]。ECCO指南已推荐上述生物制剂用于诱导缓解经传统治疗没有应答的中重度CD患者，以及达到临床缓解CD患者的维持缓解[8]。近年来，一些新型药物如JAK抑制剂及鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂也被批准用于炎症性肠病(IBD)的治疗。随着生物制剂的陆续上市，CD已进入到了生物制剂时代。

既往将症状的控制和改善作为治疗目标，但是随着对疾病认识的不断深入，即使在症状缓解后仍然有潜在(亚临床)炎症活动进而导致肠道损伤和并发症出现，因此需要更强有力的治疗目标。生物制剂的不断更新和应用,带来了治疗目标的转变。2021年国际炎症性肠病研究组织(IOIBD)更新制定STRIDE-Ⅱ共识[9],确认使用内镜下黏膜愈合作为长期目标,并进一步补充了无残疾、生活质量恢复正常、儿童的正常成长为长期目标,临床缓解和血清及粪便标志物正常化被确定为中短期目标。此外，CD单纯的黏膜愈合不一定代表全层肠壁炎症的消失，透壁愈合虽然暂时未被当作正式的治疗目标，但应作为更高级的愈合标准。

1.2 适应治疗目标改变的联合用药模式

治疗目标的改变，带来了治疗策略和模式的改变。在临床实践当中,对于生物制剂治疗无效的CD,联合使用2种不同炎症通路的生物制剂是一个可供选择的治疗策略。但是,鉴于费用高昂和严重不良事件风险，目前并没有广泛推荐CD生物制剂的联合应用，但是已有小样本临床研究的报道。美国一项研究观察了24例难治性CD，通过不同生物制剂联用治疗后，43%患者获得内镜改善，26%达到内镜缓解，临床应答率50%，临床缓解率41%，同时显著改善了患者报告结局[10]。意大利一项研究观察了16位接受不同靶向药物联合诱导治疗后，包括治疗效果不佳以及兼有肠外表现的IBD患者，结果约一半患者CRP水平下降至正常值，8例基线使用激素的患者有6例成功停用激素[11]。

但是，不同生物制剂的联合应用可能会增加副作用、感染和肿瘤的风险,且即使有多种生物制剂用于治疗,但仍部分患者可以实现短期临床缓解,长期临床预后包括手术切除风险依然较高。因此应用联合治疗时，除了需结合患者的疾病分型、病情程度、病变范围、高危因素以及既往用药情况外，如何优化治疗方案,提高短期疗效,改善长期预后,是值得探索的治疗策略和方向。

2 中医药治疗克罗恩病的思路与方法

古籍中并无CD相关的中医记载。根据CD主要症状和并发症表现的不同，可参考“腹痛”“泄泻”“休息痢”“久痢”“肠痈”和“肠结”等范畴。湿毒蕴肠、损伤肠络、血败肉腐成疡是CD基本病机。从病理因素而言，CD除了传统的湿热因素外，应强调“毒”或“瘀”的特征病理因素。病变部位在胃肠，与脾、肝、肾、肺等多脏腑相关，且病位较广，病变较深，以血分或者气血同病为主，肠络受损，属络病范畴。虚实夹杂，常互为因果；寒热错杂，常互相转化。病理特征表现为诸脏同病，气血亏损，迁延难愈、变证丛生。总之，CD病机复杂，临床诊治需针对其临床表现的侧重分别予以论治。

2.1 从痢治

以腹泻伴脓血便为主要表现，可参照久痢诊治。针对湿热为主者，治以清肠化湿、调气和血，方用芍药汤、葛根芩连汤加减；针对脾虚湿蕴，治以益气健脾、化湿助运，方用参苓白术散加减；对于血便或者脓血便为主者，治以凉血化瘀、宁络止血，方用槐花散、茜根散；热入血分者可参照犀角地黄汤以凉血散瘀；如久病及肾，久泻便血不止，可通过益肾健脾、温摄止血以控制疾病进展，方可选用四神丸和黄土汤。

2.2 从疡治

以腹痛为主要表现，处理时可以从两方面考量：①不通则痛：病机为湿毒壅滞、血败肉腐，方用薏苡附子败酱散或者白头翁汤加减；对于肝脾失调、虚风内扰者，表现为腹痛肠鸣、痛则欲泻的肠道痉挛性症状，可选用痛泻要方和四逆散治疗；对于辨证属气滞血瘀、肠道受损，可以用当归芍药散、少腹逐瘀汤加减，轻者药物选用如元胡、徐长卿，疼痛顽固、重者，可选用五灵脂、乳香和没药以通络止痛；②不荣则痛：如久病、病程较长者，辨属气血不足，肠络失养者，可用益气养血治法，代表方如八珍汤、当归补血汤；辨属阳虚寒凝、肠络失温者，可用附子理中汤、黄芪建中汤以温中止痛；对阴虚失养、肠络不畅者，可用增液柔络的治疗方法，方选增液汤。

2.3 从痈治

CD好发于回盲部和回肠末端，临近阑尾位置。如果起病急,表现为右下腹痛，伴发热者,可参照“肠痈”论治。辨属湿热瘀毒腐蚀肠壁，流注成痈,参用清热解毒、散瘀消痈的治法，可用大黄牡丹汤加败酱草、鸡血藤，黄连解毒汤和五味消毒饮加减治疗。如经抗感染治疗后感染得到控制,但仍然存在热毒久稽、耗伤气血、正虚邪恋的情况，通过扶正祛邪、透毒消痈的方法以促进残留病灶的吸收和修复，在八珍汤、十全大补汤补益气血的基础上,联合清热解毒药,来促进脓肿的吸收、消散和愈合。

2.4 从络治

针对因瘘管形成腹部包块，或者肠道纤维化出现肠腔狭窄为主要表现者，可以兼用搜剔透毒药物，如选用露蜂房以祛湿止痛，地鳖虫、鳖甲以消癥散结，皂角刺以消肿排脓等。临床处理时要充分汲取外科经验，重视解毒生肌愈疡，选以仙方活命饮为基础来进行加减，常用药物除了常用的露蜂房外，可以用白芷、乳香、没药和天花粉等。

2.5 从劳治

针对发育不良、营养障碍人群，可以采用中医调补方法。如脾胃虚弱者，表现为神疲乏力，治以健脾益气，方选补中益气汤，药物如党参、太子参、黄芪、白术、茯苓和山药等；对于生长发育不良的幼儿需补肾填精，以左归丸加减治疗，药物如熟地、山茱萸、淮山药、牛膝、杜仲、黄精、枸杞子和菟丝子等；对于气血不足、贫血者，用人参养荣汤以补气生血，药物如黄芪、党参、白术、熟地、五味子、茯苓、白芍、当归、陈皮和甘草等，并辅以补血及补铁的药物，如灵磁石、骨碎补、鸡血藤、仙鹤草等；针对正虚邪恋者，采用扶正祛邪法，既达到扶正目的，又能很好的控制炎症反应，如用当归补血汤以益气活血，四物汤以养血通络者，乌梅丸温清并用，参苓白术散运脾化湿。在此基础上，可以联合使用苦参、败酱草、土茯苓等祛邪药物。

3 生物制剂背景下中西医结合治疗策略的优势

生物制剂的应用给CD治疗带来新的曙光，但临床仍有诸多问题需要解决，如生物制剂的原发性或继发性失应答率较高。此外，机会性感染的防治，肠道纤维化的控制，并发症的减少，营养不良的改善以及如何达到透壁愈合等给临床带来了诸多挑战。中、西医治疗各有所长，临床可以发挥各自优势以结合治疗。在生物制剂治疗基础上，结合中医药“扶正固本”“活血通络”“搜剔透毒”“健脾益气”和“敛疡生肌”，进而提高临床疗效。

3.1 防治感染

机会性感染是 CD常见的一个临床问题，生物制剂等免疫抑制剂的使用也增加了感染的风险。常见的机会性感染包括艰难梭菌感染、巨细胞病毒(CMV)感染和EB病毒(EBV)感染，此外生物制剂治疗可致潜伏结核感染再激活，或导致结核感染机会增加。中医通过益气固表、扶正祛邪，起到预防或治疗感染的作用。如以预防为目的，应以扶正为主，祛邪为辅；如果已经感染，应以祛邪为主，扶正为辅。常用的方剂包括玉屏风散、薯蓣丸等，扶正药物包括黄芪、党参、白术、山药、白蔹、鹿衔草等，祛邪药物包括金银花、菊花、黄芩、黄连、黄柏、防风等。“邪之所凑，其气必虚”，临床需强调扶正祛邪的联合使用，可以把生物制剂看作控制炎症的祛邪制剂，中医健脾益气的方药作为扶正制剂，两者联合应用以发挥各有所长的治疗效果。

3.2 抗纤维化

肠道纤维化是CD肠道结构性损伤最主要的原因,易导致梗阻、瘘管的形成,也是影响中远期临床结局最重要的因素,目前尚无特异性抗纤维化治疗手段，因而成为 CD 诊治中最棘手的难题之一。临床上若纤维化狭窄部位炎症程度明显，可予以生物制剂治疗，但疗效尚需进一步证实。中医认为肠道纤维化病机为湿毒稽留、气血瘀滞、肠络失养,治疗应化湿解毒、养血通络,同时兼以搜剔湿毒之邪以祛其因,养血散瘀通络以复其本的治疗理念。常用方剂可参照当归芍药散、温经汤,也可以仿三甲散、当归贝母苦参丸来治疗,既能改善纤维化,也能够防止病情进一步进展,预防致残。常用药物包括虫、鳖甲、蝉蜕、僵蚕、牡蛎、白芍、赤芍、当归、丹参、川芎、王不留行、苦参、土茯苓和露蜂房等。

3.3 减少并发症

CD合并肠漏、腹腔脓肿是临床常见并发症，也是影响患者预后的重要因素，常需要内外科共同处理。CD炎症可能局限于肠壁,导致肠壁瘢痕化、肠腔狭窄,也可以穿透肠壁,形成肠瘘,部分瘘管可合并腹腔感染,形成脓肿。在充分引流和抗感染的前提下，脓肿感染控制后，方可采用生物制剂治疗。此时可遵循外科用药原则，注意消、托、补三法的综合运用，分别予以清热解毒、消瘀散痈或扶正祛邪、透毒消痈的方法。常用药物包括黄连、黄芩、黄柏、栀子、桃仁、丹皮、冬瓜仁、金银花、野菊花、蒲公英、紫花地丁、天葵子、玄参、当归、土茯苓、白花蛇舌草、白芷、乳香和没药等。

3.4 改善营养不良

营养不良是CD常见临床表现,是影响患者生存质量的主要因素之一,也是影响儿童生长发育和疾病预后的重要因素。中医药结合生物制剂和肠内外营养治疗，以达到联合用药的优势。通过健脾和胃、益气助运改善胃肠道对营养的吸收和利用，重建胃肠道功能。临证时，健脾勿忘化湿，久痢注意温肾。常用方剂如香砂六君子汤、补气运脾汤加减。脾以升为健，用药可参升清止泻之品，如葛根、荷叶、升麻；疗效不佳的时候，或取东垣经验，以小量风药升清祛湿，如荆芥、防风、羌活、独活等。

3.5 促进透壁愈合

越来越多研究证实，达到透壁愈合可以增加CD 临床缓解率，减少复发率，降低住院率及手术治疗率。研究表明在完成2年抗TNF-α治疗的218例患者中，仅有68例(31.2%)出现透壁愈合(肠壁超声检查时肠壁厚度≤3 mm)[12]。中医药联合生物制剂是否可提高患者的透壁愈合率,是值得探索的领域之一。鉴于CD的复杂病机,如虚实交错、湿浊毒瘀胶着,同时也有脾虚运化不健、湿浊难去的特征,治疗可采取祛湿化浊、益气运脾、解毒愈疡、化瘀生肌的复法复方。此外应重视“脾主肌肉”理论,以指导提高溃疡愈合质量药物的选择。常用的药物包括化湿祛浊的方药,如传统的平胃散、不换金正气散,药物包括苍术、厚朴、陈皮、藿香、石菖蒲、土茯苓、僵蚕、露蜂房、薏苡仁;应用解毒愈疡法时需清热解毒,凉血止血,药物选用黄连、黄芩、黄柏、败酱草、白头翁、苦参、秦皮;化瘀生肌药物可选用乳香、木药、白芷、白及、白蔹、三七、血竭、徐长卿、当归、赤芍、紫草;益气健脾常用药包括生黄芪、白术、山药、薏苡仁等。

4 小结

综上所述,随着生物制剂时代的到来,CD治疗目标的转变,给临床诊疗带来了诸多挑战。中、西医治疗各有所长,临床可以差异性地发挥它们的优势特长以达到协同增效作用,其关键在运用生物制剂治疗的同时对中医药治疗的合理定位,以期起到一加一大于二的效应,进而提高临床疗效。但目前有关中西医结合治疗CD的高质量临床研究和循证医学证据尚不足,中西医结合治疗的网络调控靶点和免疫机制研究尚缺乏。今后可以从CD这一复杂疾病的不同角度,开展高质量、多中心的中西医结合临床研究,以取得生物制剂背景下克罗恩病中西医治疗的循证医学证据,探索其协同作用的可能机制,以更好地促进 CD中西医结合治疗的临床应用。