125I粒子植入联合氩氦刀冷冻消融及康艾注射液治疗非小细胞肺癌的效果

何世阳，葛茂功，叶丰进，付亚杰，张阳

(河南医学高等专科学校附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450000)

肺癌为临床常见恶性肿瘤之一。据国家癌症中心最新发布的数据显示，近年来恶性肿瘤新发病例中肺癌为男性最常见癌症，约占男性癌症总数的1/4，女性中乳腺癌为最常见类型，肺癌位居第二位；在死亡率方面，无论男性还是女性，肺癌是癌症死亡的最常见原因[1]。肺癌中85%为非小细胞肺癌，该病起病隐匿，发现时多为中晚期，临床采用手术、放化疗、生物治疗、分子靶向治疗等可取得一定疗效，但对于负荷较大肿瘤总体效果不佳。针对该类肿瘤，部分医生倾向于采用局部微创联合中医中药等综合治疗方法以提高有效率和疾病控制率。125I粒子植入、氩氦刀冷冻消融等微创治疗在恶性肿瘤临床治疗中有较好效果[2]。康艾注射液作为临床常用抗肿瘤中药，经临床验证具有一定抗肿瘤疗效，毒副作用小，为中晚期肿瘤患者所接受。如何充分利用125I粒子植入、氩氦刀冷冻消融等微创治疗手段及中药各自优势，探索出一种局部有效率高又兼顾全身的综合治疗方法，为本研究的目的。本研究回顾分析接受125I粒子植入联合氩氦刀冷冻消融及康艾注射液治疗的患者，依据本研究制订的相关标准对有关资料进行分析、评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料入选病例为河南医学高等专科学校附属医院2014―2019年收治的接受125I粒子植入联合氩氦刀冷冻消融及康艾注射液治疗的中晚期非小细胞肺癌患者，截至2022年2月，共纳入62例符合条件的患者。其中男38例，年龄45～68(57.6±2.3)岁；女24例，年龄51～65(59.3±1.2)岁；腺癌34例，鳞癌20例，混合型8例，周围型肺癌37例，中心型肺癌20例；肿瘤直径≥3 cm且<5 cm 28例，直径≥5 cm且<8 cm 29例，直径≥8 cm 5例。纳入标准：(1)经病理证实为非小细胞肺癌；(2)临床分期为ⅢA～Ⅳ期，相关检查提示无法手术切除或前期相关治疗如手术、放化疗、靶向、免疫等治疗失败；(3)Karnofsky评分≥80分，评估生存时间大于3个月；(4)临床和实验室检查无手术禁忌证，能耐受相关治疗；(5)患者及家属签署知情同意书并符合我院相关手术伦理要求。排除标准：(1)未按照治疗计划完成手术及相关治疗；(2)相关资料不完善，不能有效随访、评价。

1.2 引导设备及相关手术材料本手术所用125I粒子为中国同福股份有限公司生产的同位素125I粒子源，0.8 mm×4.5 mm，半衰期59.6 d，组织穿透力1.7 cm，粒子活度为0.5 mci(1 mci=37×106Bq)，外包裹层以钛合金封装。消毒并将粒子装入粒子弹夹中备用。手术所用引导CT为美国GE公司生产16排螺旋CT，氩氦刀冷冻消融系统采用美国cryocare公司生产直径为1.7、2.4 mm氩氦刀，同时配备相应氩气、氦气。

1.3 治疗方法术前结合胸部增强CT制定详细125I粒子植入方案及氩氦刀进针方案，规划碘粒子植入层面及总数目，预留氩氦刀进针层面、布针数目、冰球可及面积。要求进针时避开气管、食管、大血管、膈肌、神经、骨骼、心脏等组织器官。患者取平卧位(实际体位依肿瘤位置确定)，置放定位光栅，CT 6 mm扫描，层面较少或6 mm扫描难以观察者可行薄层3 mm扫描，必要时三维成像观察，依据肿瘤形状确定进针部位、角度，并测量肿瘤近端及远端距离，确定本层面植入125I粒子数目和氩氦刀穿刺位置。根据CT相关层面并利用光栅在人体表面标记。完毕后消毒、铺巾，按先行设计进针路径，将粒子针刺入肿瘤组织，尽可能将其置于氩氦刀无法作用之部位或靠近神经、大血管等位置。拔出针芯，操作粒子枪将弹夹中125I粒子植入肿瘤内部。本层面植入完毕后再行下一层面，术中可根据粒子针刺入位置及粒子放射距离适当调整粒子植入数目。手术期间多次行CT扫描不断调整粒子针位置达到最佳。同时观察有无出血及气胸产生，如有以上情况发生，及时处理。上述步骤完成后将氩氦刀沿预设路径刺入肿瘤内部，尽可能贯穿实体瘤中心位置，多次行CT扫描观察并调整氩氦刀位置达到最佳。布针完毕后先行氩氦刀冷冻(-150～-140 ℃)15～20 min，其间于5、10、15 min时观察冰球冷冻范围，要求冰球范围尽可能抵达肿瘤边缘，后将温度升至20～30 ℃消融，持续3 min左右，再次重复上述过程。完毕后拔针并应用明胶海绵条栓塞针道。冷冻结束后再次行CT扫描确认冰球面积及粒子位置，再次检查有无出血、气胸等并发症。术中行心电监护、吸氧等观察患者生命体征。术后严密观察生命体征6 h并进行抗感染、止血、止痛等对症治疗。术前3～5 d开始静脉滴注康艾注射液(长白山制药股份有限公司生产，国药准字Z20026868)，康艾注射液50 mL加入50 g·L-1葡萄糖或9 g·L-1氯化钠注射液250 mL静脉滴注，每日1次，每疗程15 d，如连用第2疗程，间隔2～3 d。术后患者视具体情况间断按疗程应用。

1.4 疗效评价术后即刻及24 h内观察患者疼痛、出血、气胸产生情况。分别于术后1、3、6个月行CT扫描了解肿瘤病灶情况。依据WTO关于实体瘤疗效判定标准[3]：完全缓解(complete remission，CR)为靶病灶完全消失，无新病灶出现，维持4周及以上；部分缓解(partial remission，PR)为靶病灶直径比基线水平减少≥30%，维持4周及以上；疾病稳定(stable disease，SD)为靶病灶直径比基线水平减少未达到部分缓解，或增加未达到进展；疾病进展(progressive disease，PD)为靶病灶直径比基线水平增加≥20%。客观有效率(objective response rate，ORR)为CR与PR例数之和占总例数的比，疾病控制率(disease control rate，DCR)为CR、PR、SD例数之和占总例数的比。

2 结果

2.1 临床疗效62例患者中1例因术中恐惧终止手术，1例因术后并发症3 d内死亡，可评价病例共60例。见表1。

表1 术后1、3、6个月瘤体变化

2.2 术后临床症状缓解情况术后2、4周患者主要临床症状均有不同程度缓解。见表2。

表2 术后患者主要临床症状缓解情况[n(%)]

2.3 不良反应本组60例患者治疗过程中，出现气胸18例，均为轻中度，经积极吸氧、心电监护及对症支持治疗后缓解，均未行胸腔闭式引流术。其中出血10例，术中、术后积极应用止血药物缓解；1例胸腔出血较多，约200～300 mL，行胸腔穿刺引流后完全吸收，所有患者术后均未因气胸、出血导致死亡。氩氦刀冷冻过程中出现寒战等不适2例，行观察并对症处理后完成手术。术后出现发热9例，行抗感染、退热等对症处理后明显缓解。术后随访发现60例患者中有2例患者出现125I粒子游离于肺部其他部位、心脏旁、大血管旁。长期随访未见明显异常反应。

3 讨论

随着肿瘤治疗手段的不断进步，靶向药物、免疫药物等应用于临床，非小细胞肺癌的治疗取得较大进展，然而局部肿块的存在仍为复发转移的根源[4]。对于肺部独立存在且较大实性肿块，手术创伤较大，放化疗作用有限，易出现术后复发、转移等[5]。如何有效减轻肿瘤负荷，配合全身治疗尽可能控制肿瘤成为关键。现有治疗手段包括射频消融、125I粒子植入、氩氦刀冷冻消融、微波消融、局部瘤体药物注射及化学消融等在临床治疗中有一定效果[6]，其中125I粒子植入、氩氦刀冷冻消融等微创治疗联合中药为可选方案之一，对全身治疗效果不佳而局部负荷较大肿瘤可发挥较好优势。

125I粒子治疗恶性肿瘤的历史悠久，其粒子释放γ射线有效穿透距离约1.7 cm，半衰期为59.6 d，可于肿瘤组织内持续释放，通过电离作用破坏肿瘤细胞DNA单链或双链，同时延缓已增殖肿瘤细胞的周期进程，从而抑制肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成，最终抑制肿瘤生长[7]。当前单用125I粒子植入治疗非小细胞肺癌有效率达到81%，临床效果较好[8]。

氩氦刀冷冻消融技术利用焦耳-汤姆逊原理，即气体节流效应，能够使温度在-150～35 ℃之间交替，直接通过理化作用使发育不成熟肿瘤血管局部形成微血栓，损伤血管内皮，使肿瘤细胞发生水肿、崩解、细胞器破坏，释放特异性抗原，刺激机体产生特异性抗体，通过免疫机制发挥抗肿瘤作用[9]。临床操作中氩氦刀所形成冰球大小可通过控制功率加以调节，对于肿瘤直径较大或不规则肿瘤可通过多刀组合适形以提高作用半径，其独有的特点可避免疼痛、出血等产生，术后可迅速缓解胸痛、咯血、咳嗽、胸闷等症状。125I粒子植入和氩氦刀冷冻消融均具有创伤小、适形、可重复操作、局部功效高、对正常组织影响小等特点。因部分肺部肿瘤多位于大血管、心脏、主支气管附近，临床操作中单纯依赖氩氦刀冷冻消融难以有效覆盖肿瘤，难免遗留残存病灶，过大覆盖肿瘤易出现出血、气胸或刺激血管引起全身不良反应，且大血管流空效应使氩氦刀冷冻消融功效减弱，同时应用125I粒子可有效弥补该缺陷，不仅可通过适形达到肿瘤危险边缘，同时可通过局部释放γ射线持久作用于肿瘤，达到类似于外科手术切除的效果，尽可能减瘤、控瘤，同时保证患者安全[10-11]。

康艾注射液为临床常用抗肿瘤中药制剂，主要由黄芪、人参、苦参素等药物组成。中医理论认为黄芪、人参甘温益气、扶正固本，现代肿瘤临床研究其所含黄芪多糖、人参皂苷等有效成分可有效提高机体免疫、抑制肿瘤细胞增殖等作用；苦参素由中药苦豆子提取，具有清热利湿、散结止痛之效，其在体内活性代谢物苦参碱可直接抑制多种肿瘤增殖、逆转多药耐药性，诱导肿瘤细胞凋亡等。研究认为该复方制剂可作用于肿瘤多个靶点，抑制肿瘤多条信号通路，临床联合应用该复方制剂可综合免疫增强与抑制肿瘤双重作用，有效控制肿瘤生长[12]。

本研究主要着眼于肺部单发、多发实性肿瘤的治疗，旨在探索一种针对局部肿瘤高效、安全的综合治疗方法。本研究中60例患者均按照预先计划顺利完成手术，术后评估客观有效率及疾病控制率，术后1、3、6个月有效率分别为71.7%、78.3.0%、73.3%，疾病控制率分别为96.7%、91.7%、89.8%，均高于现行研究中单用氩氦刀有效率(66%)和疾病控制率(90%)[13]，同时高于单用125I粒子有效率(76%)和疾病控制率(81%)[14]，与现行125I粒子联合氩氦刀治疗肿瘤有效率(73%)基本持平[15]，符合临床预期。针对肺癌患者常伴随的咳嗽、咯血、胸闷、胸痛、呼吸困难等临床症状，综合疗法术后均有明显缓解。研究结果显示所有临床症状中咳血、胸痛缓解最明显，术后2周迅速缓解，4周后达到完全缓解。咳嗽、胸闷术后2周缓解较慢，但4周后较2周后明显缓解，其呼吸困难受多种因素影响缓解最慢。同时，本研究结果提示，在肺部肿瘤的治疗过程中，部分患者出现气胸、出血、疼痛等不良反应，临床可规范操作、密切观察并及时处理，从而保证患者安全。

综上所述，125I粒子植入联合氩氦刀冷冻消融及康艾注射液治疗肺部恶性肿瘤，3种治疗手段相互配合，发挥各自优势，可达到减瘤、控瘤目的，临床应用比较安全、有效，具有可行性。