孤立性肺结节预测因素及预测模型的研究进展*

祝筱茜 综述，江德鹏 审校

(重庆医科大学附属第二医院呼吸与危重医学科 400010)

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因之一[1]。在中国，肺癌已成为发病率和病死率最高的癌症，5年总生存率仅为16.1%[2]。文献报道多达55%的肺癌患者在首次诊断时已存在远处转移[3]，所以，早期诊断肺结节的良恶性对降低肺癌发病率和病死率至关重要。

孤立性肺结节(solitary pulmonary nodule，SPN)作为早期肺癌最常见的影像学表现，一般指存在于肺内孤立的、类圆形或圆形、不透明且直径≤3 cm的病灶，结节完全被肺实质包绕，不伴有纵隔或肺门淋巴结肿大、胸腔积液及肺不张[4]。近年来，随着低剂量计算机断层扫描(low-dose computed tomography，LDCT)的广泛应用，越来越多的SPN被检出。然而，由于SPN影像学表现常不典型，目前对其诊断仍在很大程度上依赖于临床医师的经验性诊断及各种侵入性检查。为了提高SPN良恶性判断的准确率，近年来国内外均开展了SPN良恶性预测模型的研究，常用的预测模型包括Mayo模型、Herder模型、VA模型、Brock模型及国内的北京大学李运教授模型(PKUPH模型)等。此外，随着人工智能的迅速发展，近年来基于影像组学进行的SPN恶性预测研究也逐步成为研究热点。

本研究拟对SPN良恶性预测因子及国内外经典SPN良恶性预测模型进行综述，并对新兴的影像组学前景进行展望。

1 SPN良恶性预测因素

1.1 临床特征

1.1.1年龄

年龄与SPN的恶性程度密切相关。肺癌罕见于35岁以下人群，但对于40岁及以上人群来说，年龄每增长10岁，SPN的恶性可能性就会增加1倍以上[5]。CHEN等[6]统计了我国2015年的肺癌流行病学数据，结果表明肺癌发病率在30～75岁呈现逐步上升趋势，80～84岁最大。故对于年长的SPN患者，需警惕恶性可能。

1.1.2性别

过去许多学者认为，由于吸烟习惯，男性肺癌的发病率远高于女性，约为女性的2倍[7-8]。但最新研究表明，在肺癌尤其是肺腺癌患者中，不吸烟的女性患者比例明显增加[9]。肺结节亚洲临床实践共识指出，无论有无吸烟史，在亚洲人群中，女性罹患肺腺癌的可能性较男性更高[10]。此外，女性通常作为中国社会家庭中厨房油烟的主要暴露者，其肺癌发病率升高可能与其长期接触厨房油烟和二手烟相关。

1.1.3吸烟史

早在20世纪60年代，吸烟就因其含有大量致癌物质被确定为肺癌的主要危险因素。有研究认为，对于正在吸烟或有吸烟史的人而言，其SPN的恶性率是非吸烟者的8倍。而无论何时开始戒烟，戒烟5年后罹患肺癌的风险均会下降，且会随着时间的推移逐步降低。

1.1.4恶性肿瘤史及肿瘤家族史

一般认为，对于既往有恶性肿瘤史或肿瘤家族史的SPN患者来说，其恶性率更高。而相较于非鳞癌病理类型，肿瘤相关患者罹患肺鳞癌的风险更高。此外，由于原发肿瘤常经血液及淋巴等途径在肺部形成转移灶，对于具有肺外恶性肿瘤史的SPN患者，还需高度警惕转移癌可能。

1.2 影像学特征

1.2.1结节直径

SPN的直径被认为是预测良恶性SPN的重要影响因素，且与恶性程度密切相关[11]。HOREWEG等[12]研究发现，直径>10 mm的SPN恶性率为15.2%，直径5～10 mm的SPN恶性率仅为1.3%，而对于直径<5 mm的SPN来说，其恶性率<0.4%。但CHA等[13]研究表明，对于肺癌高危人群来说，当SPN直径>10 mm时，其为良性的可能性高达40%。故SPN直径仍不能作为鉴别良恶性SPN的决定性因素。

1.2.2结节部位

由于肺部的解剖特征导致呼吸运动时进入上叶的吸入致癌物浓度更高，所以，恶性SPN可能更多地出现在右肺上叶[14]。而北京大学李运教授团队研究发现上叶在SPN良恶性的鉴别中并无差异[15]，这可能与我国作为肺结核高发国家，而肺结核多发生于上叶有关。

1.2.3结节密度

Fleischner协会根据SPN有无磨玻璃成分将其分为实性结节和亚实性结节，后者又称磨玻璃结节(ground-glass opacity,GGO)，包括纯磨玻璃影结节(pure ground-glass nodule,pGGN)和混合磨玻璃影结节(mixed ground-glass nodule,mGGN)[16]。GGO是指在CT影像上表现为磨玻璃密度的边界较清晰的云雾状淡薄影，在恶性病灶中肿瘤细胞通常沿着肺泡间隔呈鳞屑样生长，其实性成分比例的大小对恶性肿瘤的诊断及分期具有鉴别意义。目前普遍认为mGGN恶性率最高，其次为pGGN和实性结节[17]。因此，对于GGO尤其是mGGN的识别及早期筛查至关重要。

1.2.4边缘特征

SPN的边缘特征包括毛刺征、分叶征及边界情况。毛刺征是结节周围小叶间隔增厚、癌性浸润或小支气管、淋巴结阻塞后扩张所产生的一种病理现象，在CT上表现为从SPN边缘放射性延伸至周围肺野的短细线条影。研究表明，毛刺征和恶性SPN之间有很强的相关性，毛刺征的恶性率是良性的5倍左右，目前被认为是恶性结节的重要征象[18]。分叶征在良性病灶中相对少见，但其往往提示病灶内肿瘤细胞生长速度过快，肿瘤生长被邻近的肺间质所阻滞，从而导致结节内纤维组织收缩，故分叶征常预示着恶性肿瘤。研究显示，结节边界清楚者，其恶性可能性会降低75%，而边界不清者其恶性率增加约6.6倍[19]。由此可见，SPN的边缘特征对于评估其良恶性有着重要的参考价值。

1.2.5血管集束征

血管集束征与病灶中的纤维成分牵拉血管及肿瘤细胞释放大量血管内皮生长因子有关，生成的大量新生血管为肿瘤的生长、浸润及转移提供了重要的营养物质及路径。当单支或多支血管穿过或向SPN病灶集中聚拢，并呈现出扭曲、僵直形态时，提示该SPN为恶性肿瘤的可能性大。此外，结核瘤也可出现血管集束征，这可能与结核灶牵拉周围血管、促使新生血管形成有关。

1.2.6胸膜凹陷征

胸膜凹陷征是结节病灶内形成的纤维或瘢痕组织牵拉周围肺组织临近的脏层胸膜的结果，其在恶性SPN中的发生率约为50%[20]。当肺癌高危人群中出现胸膜凹陷征时，需高度警惕肺癌尤其是腺癌可能。

1.2.7气管充气征

气管充气征指肺结节内出现的细条状的透亮支气管影，常见于大叶性肺炎。早期研究指出，气管充气征在良恶性结节中的鉴别诊断中无明显意义[21]。但有学者认为气管充气征在肺癌尤其是肺腺癌中较多见，可以认为是预测恶性SPN的危险因素[22]。目前对于气管充气征应用于SPN的良恶性鉴别诊断的争议较大，仍需进一步的探索及讨论。

1.2.8空泡征

空泡征指肺结节内的含气肺组织或肺泡腔，或肿瘤组织坏死物排除所致的含气空间，直径常<5 mm，多见于细支气管肺泡癌及腺癌，在良性病变如肺结核、肺曲霉菌中亦可出现。当空泡内壁出现不规则或呈结节状时，需警惕恶变可能。

1.2.9空洞征

空洞征指SPN内部呈圆形或卵圆形的低密度区域，空洞壁厚度与恶性程度密切相关。临床上常出现的为厚壁空洞，伴有内壁不光滑者需高度怀疑恶性。而良性空洞常与肺脓肿、肺结核、真菌感染及韦格纳肉芽肿病有关，需随访感染指标及影像学检查来鉴别。

1.3 肿瘤标志物

血清肿瘤标志物是指肿瘤细胞合成、分泌的生物活性物质，在出现临床症状及影像学特征前常可检测出，是目前最常见的筛查良恶性SPN的方法之一。现阶段临床应用最广泛的肿瘤标志物包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、胃泌素释放肽前体(progesterone releasing peptide，ProGRP)等。

CEA作为一种广谱的肿瘤标志物，在胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌及肺癌中均可表达。有研究指出，CEA的表达水平不仅与肺癌恶性率呈正相关，还与肺癌的TNM分期及病理类型明显相关，对于分期越晚、病理类型为腺癌的患者来说，其早期诊断的价值越高[23]。NSE和ProGRP大部分存在于神经内分泌细胞中，对于小细胞肺癌具有较高的灵敏度和特异度，主要用于小细胞肺癌的鉴别诊断及疗效评价[24-25]。LIU等[18]研究发现，当小细胞肺癌对放化疗有效时，其NSE水平可能会下降，而疗效欠佳或肿瘤复发时NSE表达水平会明显升高。CYFRA21-1是可溶于血清的细胞角蛋白19片段，作为对病理类型为鳞癌敏感的肿瘤标志物，也常被当作辅助评估肺癌的预后指标。然而，由于单一的肿瘤标志物的诊断价值十分有限，目前倾向于应用多种标志物联合检测，以期提高恶性SPN的早期诊断准确性。

2 国内外经典预测模型

Mayo模型作为首个应用于鉴别良恶性SPN的预测模型，诞生于20世纪80年代，由梅奥诊所通过对629例SPN患者资料进行二元logistic分析所建立，其最终纳入的恶性预测因子包括上叶、年龄、吸烟史、毛刺征、恶性肿瘤史及肿瘤直径。由于其建立的年代较久远，以胸部平片为影像学基础，还排除了有肺外肿瘤病史或5年内患肺恶性肿瘤的患者，由于条件所限并非所有病例均有病理结果，倾向于低估恶性肿瘤的可能性，导致模型准确性欠佳。而近年来，HERDER等在Mayo模型的基础上联合了正电子发射计算机断层显像(PET-CT)代谢特征建立了Herder模型，其方程式为：X =-4.739 + 3.691×Mayo模型预测概率+2.322×轻度摄取+4.617×中度摄取+4.771×明显摄取。相较于单独应用Mayo模型，Herder模型的受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under curve，AUC)提高了13.6%。但PET-CT应用范围不如CT普遍，且成本昂贵，故Herder模型应用人群较窄。

退伍军人模型又称退伍军人事务部(department of veterans affairs,VA)模型，是由GOULD等对来自美国VA的375例受试者的临床及胸片资料进行回归分析所建立，其纳入的恶性因子包括吸烟史、年龄、肿瘤直径、戒烟时间。由于该模型的受试者主要来自军队，故样本量比例以男性居多(95%)，有吸烟史患者比例高达94%，这使得数据来源具有较大的不平衡性。而随着近年来LDCT的广泛应用，基于LDCT的模型又成为后期研究的热点。Brock模型又称PanCan模型、McWilliams模型，是目前唯一基于LDCT、纳入样本量最多、准确率最高的模型，也是《2015 BTS肺结节检查及管理指南》推荐使用的预测模型。MCWILLIAMS在2013年纳入了共1 871例有明确病理学结果的SPN患者的临床及影像学资料，最终建立的模型方程为：X=-6.614 4+0.646 7×性别-5.553 7×直径+0.930 9×毛刺+0.600 9×上叶，并对模型进行了外部验证。研究证明，在针对肺小结节和肺微小结节的评估中，Brock 模型比Mayo模型和VA模型可能具有更好的诊断价值[22]。

而PKUPH模型则是第一个基于中国人群建立的良恶性SPN风险预测模型，北京大学李运教授团队通过分析来自北京大学人民医院的371例经病理证实的SPN患者的临床及CT影像学资料，建立的回归模型为：X= -4.496+0.070×年龄-1.408×边界清楚+0.676×直径+1.267×肿瘤家族史+0.736×毛刺-1.615×钙化[15]。PKUPH模型经过内部验证后，与Mayo模型及VA模型进行诊断效能比较，其曲线下面积(0.888±0.054)明显高于Mayo模型(0.747±0.064)及VA模型(0.707±0.075)，证明PKUPN模型的诊断效能优于其他两个模型，具有极大的临床应用价值，得到中国学者的广泛认可。不过，由于研究者未明确提及建模时收取的CT影像学资料来自术前末次CT检查还是首次诊断时的CT检查，对模型的应用有一定程度的干扰。

3 基于放射组学的预测模型

随着人工智能的快速发展，人工智能辅助的结节分割、检测和分类也取得了很大进展，放射组学逐渐成为近年来的热点话题。2012年，荷兰研究人员LAMBIN等[26]首次引入了“radiomics”(“放射组学”)这个科学术语，并将其定义为从放射学图像中识别、提取、量化和分析成像特征的过程，强调自动(或半自动)提取放射影像中的大量可量化信息，其目的是将放射影像与内在异质性、遗传特征或其他表型相关联，以改善疾病的管理。而CT放射组学因其优异的密度分辨率广泛应用于肺结节与肺癌领域。

肺小结节尤其是肺微小结节的检测在日常检查中被忽视的概率较高，在国家肺部筛查试验中，高达8.9%的SPN在首次CT检查中未被检出[27]，急需更精确地计算机辅助检测工具。而放射组学的出现，在一定程度上解决了放射科医师对结节检测时的计算机辅助检测工具的需求。MA等[28]通过使用结节增强滤波器来分割提取肺结节的放射组学特征，使用随机森林方法量化异质性并区分真实结节和假阳性结节，研究证明其灵敏度可达到 88.9%。

但CT放射组学对于GGO的鉴别诊断仍然是一项挑战。DIGUMARTHY等[29]进行了一项回顾性研究，纳入了36例共108个GGO的患者，并提取了共92个放射组学特征，而其中只有2个特征能够区分恶性和良性结节，其AUC仅为0.624。此外，68.5%的恶性结节的影像学特征在后期随访的CT检查中发生了明显变化。所以，放射组学指标虽不容易受到采集或重建方法缺陷的影响，但由于其缺乏成像标准、手动及自动分割的过程不统一都在一定程度上限制了其应用。不过，人工智能的飞速进步将为放射组学分析提供更多的工具，而“人机合一”将使放射组学分析更加灵活和精密，诊断的准确性也将会大大提高。

4 总结与展望

近年来，通过临床及影像学资料建立SPN良恶性预测模型已成为筛查早期肺癌的趋势，而基于人工智能、放射组学开发的预测模型更是当前的研究热点，基于云平台开发放射组学数据集等方向具有广阔的发展前景。但预测模型作为一种辅助评估工具，始终不能代替作为金标准的病理诊断，也不能完全代替临床医师的经验性判断。因此，一旦在临床工作中遇到难以处理的SPN病例，临床医师需提高重视，客观、综合地分析，精准判断，以提高SPN的早期诊治水平，避免不必要的侵入性操作及手术。