超声内镜引导下肝脏疾病的诊断和治疗

吴现鹏,徐宗珍

【提要】 慢性肝病的发病率很高，疾病进展将导致肝硬化(LC)或肝细胞癌(HCC)，EUS引导下的肝穿刺活检(EUS-LB)有助于肝脏疾病的诊断。EUS可用于评价消化管壁血管变化，进行血流动力学变化的动态评估，预测静脉曲张出血和再出血的风险，并评估其药理作用。肝硬化的门静脉高压评估和局部治疗已成为晚期肝病治疗的重点，EUS引导的血管注胶和血管内线圈放置/栓塞，以及两者的结合已经显示出了良好的结果。EUS引导下对肝脏肿瘤的射频消融和局部注射的治疗方法可能成为传统治疗方法的替代。此外，EUS也可能肝脓肿和肝囊肿的引流中发挥重要作用。EUS在肝病诊断治疗中的应用未来前景广阔，但是介入EUS的实施需要大量的临床经验和充足的先进的设施，作为一种诊断和治疗模式仍然充满挑战。

内镜超声(endoscopic ultrasound, EUS)自20世纪80年代引入以来，已经广泛应用于消化系统疾病的诊断和治疗[1-2]。慢性肝病(Chronic liver disease, CLD)是一个世界性的大问题，它会导致肝硬化(liver cirrhosis, LC)或肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)等并发症。门脉高压症的诊断和治疗已成为治疗的重点。最近，有很多关于介入EUS在肝病中的作用的研究，这篇综述将从各种临床证据来讨论EUS在肝脏疾病中的潜在作用。

1 超声内镜对肝脏疾病的诊断作用

1.1 超声内镜引导下的肝脏活检

内镜超声引导下穿刺抽吸活检术(EUS-FNA)的广泛开展，在EUS引导下既可以观察病灶，又可以针对性穿刺获取病理，显著提高了消化系统疾病的诊断率[3]。最新指南[4]仍然推荐对于现有影像学检查不能明确诊断的肝脏疾病使用肝脏活检，肝脏活检被认为是弥漫性肝病鉴别诊断、分期和分级的金标准，传统的经皮穿刺活检需要在病人配合下，且术后出血的风险较高，对于肥胖病人并不适合，相对于经皮穿刺活检，由于EUS手术的几乎不受皮下脂肪组织的影响，EUS-LB(EUS-guided liver biopsy )特别适合这类患者[5]，EUS-LB的另一个优点是术后出血和疼痛的风险小，从而缩短恢复时间。在EUS引导下能够分别通过经胃或经十二指肠途径显示和取样左或右肝，实时成像下能在针刺过程中避开血管和胆管，Mohan BP等的一篇META分析表明EUS-LB的组织学诊断率为93.9%，不良事件发生率为2.3%。许多研究表明EUS-LB的活检率相当于或优于PC-LB，可以提供更长的标本长度，并且可能具有更高的安全性和可接受的组织采集特征[6-7]。EUS可以进行细针穿刺(FNA)或活组织检查(FNB)，在最近的一项前瞻性研究中[8]19 G FNB针(叉尖)比19 G标准FNA针获取了更多的组织，EUS-LB已成为诊断和分期慢性肝病的一种的传统肝实质活检的替代方法[9]。EUS-LB在凝血功能较差或腹水的情况下禁用，EUS引导下的门静脉采样有助于预测壶腹周围癌恶肝转移[10]

1.2 EUS对肝脏肿瘤的的诊断

EUS是CT和MRI诊断和特征性肝局灶性病变(FLL)的有用辅助补充，尤其在检测非常小的(<1 cm)病变方面的高诊断率[11],并且可以使用对比谐波EUS (CH-EUS)和超声弹性成像(EUS-E)来提高EUS的诊断准确性。首先，已经开发了一个EUS发现的良性和恶性肝脏病变之间的鉴别诊断的评分标准，对肿瘤达到的预测值(高达90%)[12]。EUS弹性成像(EUS-E)用于描述机械特性和间接量化固体组织纤维化的数量；区分良恶性疾病是基于观察到的恶性疾病与良性或正常疾病相比硬度增加而超声造影剂(UCAs)的使用使得能够在多普勒对比增强EUS (CE-EUS)模式下微血管可视化[13]，除了上述工具外，CE-EUS引导下的EUS-FNA可以穿刺常规EUS看不到的肝脏病变，还可能通过区分癌栓和血栓在肝硬化门静脉血栓患者的HCC分期中发挥重要作用，与对比增强CT相比，CE-EUS还显示出更高的诊断准确性，CE-US 在检测小细胞肝癌方面表现出与CECT相当的诊断能力[14]，一项纳入130例对比CE-ES与评估CE-ET对TACE的患者的治疗反应的回顾性研究表明，CE-US用于检测肝动脉化疗栓塞后的残留肿瘤的准确率大于CE-CT(96.2%对77.7%)[15]。

1.3 内镜超声在门静脉高压症评估中的作用

具有临床意义的门静脉高压症定义为门静脉压力梯度≥10 mmHg。肝硬化进展过程中出现的门静脉高压症通过可导致食管静脉曲张、消化道出血、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、肝肺综合征和/或肝性脑病[16]。门静脉压力>12 mmHg 与静脉曲张出血有关[17]。与传统内镜检查相比，尤其是EUS在评估门静脉高压症患者的血管变化方面更具优势，因为EUS可检测胃食管静脉曲张以及食管周侧支静脉、食管旁侧支静脉和交通支静脉。EUS也可以评估出血的参数比如门静脉、奇静脉和左胃血管的大小和厚度以及血流动力学变化[18]。

2 超声内镜引导下对肝脏疾病的治疗

2.1 内镜超声在门静脉高压症中的作用

血管干预。在门脉高压引起胃底食管静脉曲张患者中，内镜治疗(内镜下静脉曲张套扎术和硬化剂注射)和使用血管活性药物(即血管加压素类似物和生长抑素类似物)疗效显著，是目前的首选方法[19-20]，EUS观察静脉曲张的意义在于确定出血风险、安全有效治疗的术前评估、预测复发和确定治疗反应。EUS引导下血管治疗提供的几个优势包括使用多普勒超声，这使得能够更好地区分静脉曲张与黏膜皱襞或其他病变；以及为更容易对静脉曲张直接注射。胃静脉曲张出血(GVB)与高发病率和死亡率相关[21]，在门静脉高压症患者中，胃静脉曲张(GV)占所有静脉曲张出血的10%～30%。但是，它们往往会随着更高的死亡率更加严重地流血。自发止血后约有35%～90%的出血[22]，EUS引导。EUS引导的介入治疗在血管治疗中的作用围绕着注胶、血管内线圈放置/栓塞以及两者的结合， Benjamin LB进行的一项纳入了40例接受内镜注射氰基丙烯酸胶的患者和64例患者接受了EUS注射氰基丙烯酸胶的单中心研究表明EUS引导下的治疗会减少注射胶量和再出血率，并通过彩色多普勒确认GV的闭塞[23]，与单纯的弹簧圈栓塞治疗相比，EUS引导下的氰基丙烯酸酯注射联合 弹簧圈栓塞术取得了较单独的弹簧圈治疗相比，再出血和再干预的发生率更低[24]，最近的一项META分析也表明与单独氰基丙烯酸酯相比，在联合治疗中显示出更好的技术和临床成功(技术成功:100%对97%，临床成功:98%对96%；P<0.001)和单纯弹簧圈栓塞(技术成功率:99%对97%，临床成功率:96%对90%；P<0.001)。与单独使用氰基丙烯酸酯相比，联合治疗的不良事件发生率也较低(10%对21%)[25]，EUS 引导弹簧圈栓塞和氰基丙烯酸酯 (CYA) 注射(EUS-CCI) 已被证明是治疗急性出血和二级预防的有效方法。先前的证据也显示了EUS引导硬化疗法在食管静脉曲张治疗中的潜力；尤其是在降低复发率和直径方面[26-27]。对于门静脉高压病人，通常通过经颈静脉肝内门体分流术(TIPSS)在门静脉和下腔静脉之间建立低阻力通道来实现门静脉系统减压。然而，在下腔静脉和/或肝静脉阻塞的情况下，TIPSS手术风险很高。已经有一些动物研究在EUS指导下建立肝内门体分流术，EUS引导下TIPSS的应用被认为是在经颈静脉肝内门体分流术失败时作为替代方案，因为它不需要通过下腔静脉推进，也具有较低的辐射暴露[28-29]。

2.2 超声内镜在肝脏恶性肿瘤治疗中的作用

EUS引导下细针乙醇注射(EUS-guided fine needle ethanol injection) 通过EUS能够将有针对性的乙醇精确输送到肝肿瘤病灶，避免对邻近非肿瘤肝实质的损伤，减少治疗相关肝损伤。截至目前的三个案例报告，描述了使用22G和25G FNA针治疗HCC的技术完全成功和完全治愈，没有手术相关的并发症[30-32]。Nakaji等人报道了随访31个月的经EUS注射乙醇治疗12例尾状叶HCC患者的技术成功，随访期间2例出现复发，以及仅有2例出现了术后发热的不良事件[33]。Jiang等人的另一项研究报告的结果只有30%(10例左叶HCC患者中有3例)在随访12个月的时间内完全治愈了HCC，但技术成功率92%[34]。因此，需要更多长期随访的前瞻性研究来准确评价EUS引导下的肝细胞癌乙醇注射治疗，需要更多的研究来评估安全性和有效性。

EUS引导射频消融术(EUS-guided radiofrequency ablation EUS-RFA)，射频消融术适用于姑息治疗的HCC患者和既往微创治疗如经动脉化疗栓塞(TACE)失败的患者。EUS指导的RFA已经用于胰腺囊性肿瘤和神经内分泌肿瘤，其安全性和疗效已经得到证实[35-36]。目前的动物实验评估了 EUS-RFA 在猪中的有效性和安全性[37]。Armellini等报道了一例76岁女性肝硬化合并肝第四节HCC的成功病例，患者行EUS-RA治疗，起始消融功率为30 W，持续30 min，无手术相关不良事件[38]。因此，鉴于射频消融可能是一种很有前途的替代治疗方案，需要进一步的人体研究来评估其有效性和安全性。

EUS引导激光消融(EUS-guided laser ablation EUS-LA)这种治疗方式是通过将激光波通过EUS针直接引入肿瘤组织，导致细胞凋亡和坏死。由于使用的激光能量较低，该技术被认为是微创且安全的，不会造成正常的邻近肝组织破坏[39]。最近，Jiang等人进行了该领域最大规模的研究，他们前瞻性地报道了10例肝细胞癌或结直肠癌转移到肝尾状体或左叶，在3个月时完全治愈，没有局部复发，安全性很高在，并且在两个月的随访中没有并发症。这表明EUS指导的LA在某些患有尾状叶和左肝肿瘤的患者中可能在技术上可行[40]。一项接受US-LA和EUS-LA的92例患者前瞻性研究表明经皮射频消融与EUS射频消融在治疗肝肿瘤方面的治疗反应和初步疗效没有明显差异，这表明EUS指导的LA在某些患有尾状叶和左肝肿瘤的患者中可能在技术上可行。但是，该技术的安全性需要在将来进一步确认，如果可能，则需要进行更大的前瞻性试验[41]。

另一种潜在的姑息疗法是通过EUS引导的碘-125近距离放射疗法治疗左侧肝脏肿瘤，Jiang等人的一项研究对26例左侧难治性恶性肝肿瘤患者进行了治疗，其中13例患者采用EUS引导的125i粒子植入治疗，疗效高且安全性好，使EUS引导的125i近距离放射治疗成为一种必要的替代方案，前景广阔[42]。

2.3 EUS引导下肝囊肿引流(Ethanol retention therapy (ERT) under EUS guidance EUS-ERT) 不引起临床症状的肝囊肿通常不需要任何干预。然而，当大囊肿引起疼痛、胆管压迫或破裂等临床症状时，需要进行治疗。开放手术或腹腔镜手术一直是标准治疗。超声引导或CT引导下的经皮引流与高复发相关。然而，EUS-guided引流可以优于经皮引流，因为它实现了一步内引流，消除了自我清除和身体活动受限的风险。特别是当病变位于尾状叶时，超声引导下引流比经皮引流更容易。一项对17名患者的回顾性研究报告了EUS引导入路和经皮入路进行肝囊肿引流并进行乙醇灌洗。EUS引导入路显示在中位15个月随访期间囊肿减少近100%，而经皮入路显示在中位11.5个月随访期间囊肿减少97.5%。EUS引导下的入路对左侧叶囊肿有用，经皮入路对右侧叶囊肿有用。EUSguided方法的住院时间更短(4.5 d对6.5 d，P=0.048)[43]。另一项研究纳入了47例肝囊肿患者。 腹部计算机断层扫描显示43例(91%)显示完全消退，而4例(9%)显示部分消退。在中位66个月的随访监测中未观察到囊肿的复发[44]。

2.4 EUS引导下的肝脓肿引流(EUS-guided liver abscess drainage EUS-AD) 经皮引流是治疗肝脓肿的首选方法之，然而，这种方法有几个限制，例如需要外部连接引流和管子自行脱落的风险。另一方面，内镜超声 (EUS) 引导的肝脓肿引流通过肝胃途径避开了这两个问题，此外，EUS引导下自膨式金属支架(SEMS)引流比经皮引流效果更好，不易发生感染液渗漏。大多数EUS引导引流用于左叶病变，一个病例报告也总结了EUS-AD与SEMS在位于右肝叶的肝脓肿中的类似成功[45]。与经皮引流相比，Ogura等人的一项研究报告了位于左侧肝叶脓肿的住院时间显著缩短(EUS-AD为21 d，经皮引流为41 d，pu 0.03)，临床成功率更高(EUS-AD为100%，经皮引流为89%)，不良事件发生率更低(EUS-AD为0例，经皮引流为3例)[46]。另一项对接受EUS引导引流治疗的14例患者中，11例(78.5%) 患者有左叶肝脓肿，3例 (21.5%) 患者有尾状叶脓肿，所有患者中均取得了技术上的成功，没有立即或延迟的并发症。所有患者的肝脓肿均在 21.5 天的平均时间内消退，并在 6 周时取出支架，没有任何患者出现肝脓肿复发[47]。

综上所述，越来越多的证据表明EUS的应用在肝脏疾病的诊断和治疗中的价值;其实时成像的高分辨率并且通过使用造影、多普勒超声和弹性成像技术可以提高EUS的诊断率。EUS引导下氰基丙烯酸酯注射与线圈栓塞治疗胃食管静脉曲张的效果已经得到验证。此外，在处理门静脉高压症方面，EUS引导的肝内门静脉分流术的还处于实验阶段。在肝脏恶性肿瘤的治疗中，EUS可能会成为一种当前肿瘤治疗中可替代的姑息性治疗选择。介入EUS可以同时对肝脏疾病进行诊断和治疗，未来发展前景广阔，但是介入EUS的技术复杂，对临床经验和设备的要求很高，花费较为昂贵，限制了其应用。