TIPS术后抗凝策略研究进展

张宸瑞，唐映梅，王倩，张静怡，杨娴

【提要】 TIPS术后支架狭窄严重影响患者长期生存质量，但术后常规抗凝能否提高支架通畅率及改善临床结局一直存在争议。本文简述TIPS术后抗凝治疗的研究进展，以期对临床工作提供参考。

经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是一种用于治疗门脉高压及其并发症的微创技术[1]。自1988 年Martin等首次在临床上将可膨胀式金属支架运用于TIPS术[2]以来，至今已经历三十多年的临床应用。经过不断的技术革新，TIPS术手术成功率及安全性不断提升，现已广泛应用于临床，在顽固性腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血等肝硬化门静脉高压所致并发症，以及Budd-Chiari综合征、肝窦阻塞综合征等疾病的治疗上疗效显著[1-2]。

随着技术的改进，用于TIPS术的支架由最初的金属裸支架，逐渐被Fluency支架取代。2015年，第一种TIPS专用支架Viatorr支架在中国上市[3]。覆膜支架(Fluency支架、Viatorr支架)的使用，使得术后分流道通畅率有了很大提高[4]。但术后分流道狭窄仍是阻碍其发展的难题，其中支架内假膜增生和血栓形成是分流道狭窄的主要原因[5]。因此，临床上常在术后行预防性抗凝治疗，希望能够达到防止支架内血栓形成、提升支架通畅率的效果。但也有专家提出[6-8]，TIPS术后无需常规抗凝，分流道重建后，高速血流的冲刷作用就足以使分流道保持长期通畅。本文将针对肝硬化门脉高压、非肝硬化门脉高压、布加综合征患者TIPS术后抗凝策略进行综述。

1 肝硬化门脉高压患者TIPS术后抗凝策略

1.1 肝硬化门脉高压患者TIPS术后是否抗凝

肝硬化门脉高压患者TIPS术后是否常规抗凝，一直存在争议。目前支持肝硬化患者TIPS术后无需抗凝的报道较少。Wang[7]等的一项随机对照实验报道，对于部分肝硬化门脉高压合并门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)的患者，TIPS术后常规抗凝并不能提高门静脉通畅率。但该研究中以小剂量维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists, VKAs)抗凝治疗12个月，其他抗凝方案是否疗效相同仍需进一步验证。此外，其随访时间仅为12个月，且合并严重PVT的患者较少，并不能据此认为所有接受TIPS术的肝硬化患者术后均无需抗凝。未合并PVT或合并严重PVT的患者，术后预防性抗凝治疗能否提高分流道通畅率及生存率，仍需更多随机对照研究。

也有学者认为，肝硬化患者TIPS术后应抗凝。Zhang等[9]的一项回顾性研究中发现，术前无PVT的肝硬化患者，TIPS术后易新发门静脉血栓，尤其门静脉左支血栓多见；华法林可有效预防术后PVT的新发(对照组43%，华法林组15%)。作者认为门静脉血栓易发生于门静脉左支的原因可能是，门静脉左支的血流较少、较慢，而TIPS术后易新发门静脉血栓的原因仍不明[9]。且有研究发现，TIPS术后新发PVT的患者临床结局可能更差，且维生素K拮抗剂相较于抗血小板药物，对TIPS术后新发PVT的再通疗效更佳，但直接作用口服抗凝剂(DOAC)的有效性和安全性需进一步验证[10-11]。我们前期一项回顾性研究[12]中，对血小板>30×109/L和(或)INR<2，且同期行TIPS+曲张静脉栓塞术后的患者进行抗血小板/抗凝预防性治疗至少6个月，分流道狭窄的几率明显降低(10%)。但TIPS术后抗血小板治疗的安全性，以及抗血小板/抗凝治疗对未行曲张静脉栓塞术或血小板<30×109/L和(或)INR>2的TIPS术后患者是否同样可获益仍需进一步验证。

总之，目前支持TIPS术后无需抗凝的主要依据为：肝硬化时门静脉血栓形成包括门静脉血流缓慢和高凝状态，但血栓能够溶解主要依靠血流的重建，TIPS术后重建的高速血流足以使分流道保持通畅[6, 8]。但考虑到行TIPS术时，部分患者支架门静脉端仅放置于门静脉其中一个分支(左支、右支)，未置入支架的门静脉分支内血流流速是否能起到这种冲刷作用，仍有待考证。现已经发现TIPS术后仍可新发PVT，且可能影响预后，抗凝治疗虽然可能无法提高短期分流道通畅率，但可以有效预防术后新发PVT的形成，改善临床结局[7, 9, 11]。因此，对于没有抗凝禁忌症的肝硬化患者，建议TIPS术后常规抗凝治疗；对于血小板>30×109/L的患者，可考虑联合抗血小板治疗。另外，目前认为支架类型、支架位置、门静脉分支的选择等手术相关因素[13-15]；高龄、低身体质量指数(BMI)、术后门静脉压力梯度(PPG)高、合并门静脉血栓(PVT)、MELD评分高、并发肝癌、既往脾切除手术史等非手术相关因素可能与TIPS术后流出道功能障碍有关[14, 16-19]。故在决定肝硬化患者TIPS术后是否抗凝时，需综合考虑各种影响因素。

此外，对肝硬化患者抗凝治疗安全性的担忧也影响了临床上TIPS术后抗凝的决策。既往认为，肝硬化患者的凝血状况较为复杂，血小板计数减少，凝血酶原时间 (PT)、部分凝血活酶时间 (APTT) 升高，且可能合并食管胃底静脉曲张等情况，有出血倾向，需谨慎考虑抗凝治疗。然而近年来认为，肝硬化患者存在“止血再平衡”机制，促凝和抗凝驱动因子同时下降。如果出血，可能是门静脉高压的缘故，与凝血功能无关[20]。2021年美国胃肠病学会临床实践指南中也指出，目前暂无证据表明出血风险与预防性抗凝相关，对肝硬化住院患者推荐条件性预防性抗凝[21-22]。静脉血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism, VTE)是可预防的院内死亡因素，抗凝治疗可对有症状的VTE住院患者获益，且肝硬化患者发生静脉血栓栓塞性疾病风险高，但目前评估肝硬化患者预防性抗凝效果的随机对照试验证据不足，因此美国胃肠病学会临床实践指南提出有条件性的行预防性抗凝治疗[21-22]。此外，一项纳入了1138名肝硬化患者的回顾性研究[23]表明，消化道出血的高比率与预防性抗凝治疗无关，对肝硬化住院患者使用低分子肝素是安全的。因此，在排除抗凝禁忌症，做好出血预防措施的基础上，肝硬化患者TIPS术后抗凝治疗是安全的。

1.2 抗凝方案及抗凝药物选择

TIPS术后抗凝治疗一直没有统一方案。近年国内外指南中，对TIPS术后具体如何抗凝治疗，也没有给出明确的标准[1, 2, 24-25]。当前临床上较为常用的方案为：低分子肝素+硫酸氢氯吡格雷/阿司匹林；低分子肝素+华法林等[26]，疗程通常3至6个月。肝硬化患者TIPS术后抗凝药物的选择，可参考肝硬化合并PVT的治疗。低分子肝素(LMWH)是首选的治疗方法，在非高出血风险患者中，病情稳定后，可以考虑改用维生素K拮抗剂或直接作用口服抗凝剂[27]。而对于高出血风险患者，因低分子肝素具有作用持续时间短、安全、方便调控的优点[28]，建议病情稳定后，仍继续使用低分子肝素；血小板低的患者，按血小板情况酌情减量[27]。但低分子肝素需皮下注射，增加院外患者的使用难度。因此，对于无禁忌的患者，建议病情稳定后换口服抗凝剂。维生素K拮抗剂可口服，但需要数天后才能起作用，可用低分子肝素作为桥接治疗，使用时INR控制在2.0～3.0之间，但目前认为INR不是肝硬化患者准确的凝血监测指标，可能需新的监测指标来更精确的指导用药[27-28]。直接作用口服抗凝剂具有不用监测凝血功能、安全等优点，但最大的缺点是缺乏快速特异的解毒剂，虽然现在已有几种逆转直接作用口服抗凝剂抗凝活性的药物出现，但在紧急状况下仍然无法快速完全性的逆转[29]。另外，对于血小板>30×109/L的患者，在评估出血风险后，可考虑谨慎选择联合抗血小板(硫酸氢氯吡格雷/阿司匹林)治疗，提高分流道通畅率，但抗凝+硫酸氢氯吡格雷和抗凝+阿司匹林的疗效可能相似，这在我们的前期研究[12]中得到证实。

此外，需注意特殊人群抗凝治疗方案选择，孕妇应避免使用维生素K拮抗剂及直接作用口服抗凝剂。可选择低分子肝素，因其不易通过胎盘屏障[30-31]。儿童抗凝则需注意易受外伤及剂量需随体重改变的特性[30]。

2 非肝硬化门脉高压(NCPH) 患者TIPS术后抗凝策略

非肝硬化门脉高压是一组异质性肝脏疾病，在临床上表现为门静脉高压，但肝功能基本不受影响。病因包括特发性门静脉高压症(IPH)、肝外型门静脉阻塞(EHPVO)、肝 窦 阻 塞 综 合 征(HSOS)等多种疾病[32-35]。

2.1 特发性门静脉高压症(IPH) 患者TIPS术后抗凝策略

IPH是一组主要为肝静脉受累的血管性肝病[36]。目前较少有研究报道IPH患者TIPS术后抗凝可以获益，但考虑IPH常并发PVT[37]，且有报道抗凝治疗可有效的使IPH合并PVT患者的血栓再通[38]，因此，对于有血栓前状态的IPH患者，在做好预防出血的措施后，建议TIPS术后预防性抗凝治疗，但目前缺乏循证证据，应更多的随机试验进一步探究。

2.2 肝外型门静脉阻塞(EHPVO) 患者TIPS术后抗凝策略

EHPVO是一种血管性肝病，也是发展中国家儿童上消化道出血和门脉高压的主要原因[36]。有学者[39]报道，慢性EHPVO合并海绵状血管瘤和(或)肠系膜静脉血栓的患者，TIPS术后分流道功能障碍的几率高于肝硬化患者，其原因为肝硬化患者TIPS术后，分流道高速血流的重建可以进一步预防术后血栓的形成，而EHPVO患者TIPS支架内的血流来源不同，术后血流缓慢，仍为高凝状态，易再次形成血栓。因此，作者建议对此类患者辅以抗凝治疗来提高TIPS术后分流道通畅率[39]。实验中未说明其他情况下的EHPVO患者TIPS术后是否需要抗凝治疗，但鉴于EHPVO患者更可能合并血栓形成障碍、炎症障碍等因素，易导致血栓形成[39]，因此，在评估出血风险后，可考虑TIPS术后预防性抗凝，但仍需随机实验验证。

2.3 肝窦阻塞综合征(HSOS)患者TIPS术后抗凝策略

HSOS是一种肝脏血管性疾病，常由各种原因引起肝窦、肝小静脉和小叶间静脉微血栓形成，进而导致门脉高压[1]。在我国，常见的病因是服用含吡咯生物碱(PA)的植物居多，尤其以土三七(或菊三七)为主[1]。PA诱导的肝窦阻塞综合征(PA-HSOS)可引起凝血-纤溶系统紊乱，促进血栓形成[40]。因此，对PA-HSOS患者行抗凝治疗是有必要的。中华医学会胃肠病学会肝胆疾病专业委员会2019版关于PA-HSOS的专家共识[41]中指出，对伴有腹水、黄疸的急性/亚急性期疾病患者，应尽早开始抗凝治疗，抗凝药物可首选低分子肝素，也可与VKA联合或顺序给药，若有效，疗程可持续3个月。但文章未提及TIPS术后应常规抗凝，但考虑PA-HSOS易形成血栓，且主要为微血栓，TIPS术后重建的血流难以起到冲刷作用，从而抑制术后血栓形成。因此，在排除抗凝禁忌后，建议TIPS术后联合抗凝治疗。但术后抗凝治疗是否能提升支架通畅率，改变患者预后，仍需随机对照试验验证。但有学者[42]报道，因此类患者穿刺难度大，且因易损伤胆道以及凝血功能异常等情况，可能出现胆道出血。因此，术后抗凝治疗时，应注意监测此类并发症的发生。

3 布加综合征(BCS) 患者TIPS术后抗凝策略

在西方国家，绝大多数BCS患者存在血栓前状态，因此专家建议终身抗凝[43]。2021版亚太肝脏研究协会(APASL)的专家共识[30]中建议①使用低分子肝素至少5～7天作为桥接治疗，之后终生服用华法林，INR应控制在2～3之间；②因缺乏充足的证据对其评估，直接作用口服抗凝剂目前不作为常规使用来推荐；③需要新的可准确评估凝血状态的指标来指导抗凝治疗；④TIPS术后常规抗凝治疗，建议手术前停止抗凝，术后立即肝素或华法林治疗。所选抗凝药物不同，手术前后抗凝治疗停止及重启时间存在差异，应根据实际情况制定[44]。依诺肝素使用预防性剂量时，术前停用1剂，术后12小时恢复使用；如果使用治疗性剂量，在手术前停用2剂或24小时，术后12小时重启；华法林于术前5天停用，保持INR≤1.8，术后次日恢复使用，并且可考虑联合低分子肝素作为桥接治疗[44]。

4 总结

TIPS术后是否常规抗凝及具体抗凝方案，目前暂无统一标准。无抗凝禁忌的患者，做好预防出血相关措施后，建议TIPS术后可谨慎行预防性抗凝治疗，抗凝方案需根据实际情况个体化制定。目前TIPS术后具体抗凝适应征、抗凝药物选择及疗程、安全性等方面仍不明确，尚需更多基础及临床研究进一步揭示，从而为临床医生提供TIPS术后管理的理论依据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：张宸瑞负责拟定写作思路、撰写论文；王倩、张静怡负责文献的收集、整理；杨娴负责参与修改论文，唐映梅指导撰写、修改论文并最后定稿。