克罗恩病生物疗法研究进展

张 敏，颉 玙，张金梅，雷 霆

(1.陕西中医药大学第一临床医学院中西医临床医学系； 2.陕西中医药大学附属医院肝胆外科，陕西 咸阳，712000)

克罗恩病(CD)是一种预后较差的慢性炎症性疾病，随着病程的进展，消化道可发生不可逆的损伤，导致严重的胃肠功能障碍。CD的病因和发病机制尚不十分明确，有研究[1]表明CD是基因易感性、环境、微生物、免疫等多因素共同参与引起的炎性损伤。典型的临床表现为年轻患者出现腹痛、慢性腹泻、体重减轻和疲劳。CD在临床上的诊断十分困难，主要采用粪便钙卫蛋白测定和内镜检查，诊断困难导致治疗效果不理想，并且预后相对较差，所以针对CD的药物治疗及研发越发重要。治疗CD的药物主要有免疫调节剂和生物制剂，免疫调节剂如甲氨蝶呤和硫嘌呤，主要通过诱导和维持缓解调节免疫系统，属于全身性用药，而生物制剂的治疗更具有针对性[2]。本文就近年来不同生物制剂的使用和治疗效果作一综述。

1 早期诊断策略

临床上对于CD的诊断缺乏金标准，需要结合临床表现、实验室检查、内镜检查、影像学检查和组织病理学检查进行综合分析[3]。内镜检查是诊断和监测CD的基本措施[4-5]，最有诊断意义的是粪便钙卫蛋白的检测[6]。CD在临床上需和溃疡性结肠炎(UC)做鉴别，UC典型内镜的表现包括肠黏膜水肿、血管纹理模糊、质脆、黏膜颗粒以及假息肉，这些症状始于直肠，逐渐过渡到正常黏膜[7]。CT小肠造影(CTE)是一种新型辅助诊断手段，可以全方位地窥探肠壁的变化，了解周围受损器官情况，同时观察腔内外的变化，其检查速度快，患者可耐受，在CD的诊断和术中治疗方面应用较为广泛[8]。

2 CD的生物制剂治疗

CD属于慢性炎症性肠道疾病，发病时，绝大多数患者会出现炎症病变。生物制剂的应用为CD患者带来了巨大的益处。生物制剂主要是以抗肿瘤坏死因子-α(抗TNF-α)、白细胞介素和整合素的单克隆抗体形式为主，提供了一种更具特异性并能够减轻CD炎症的方法。生物制剂疗法不仅使复杂难愈的CD患者的病情和生活质量得到改善，还使肠黏膜的愈合和肛瘘得到了解决[9]。

2.1 抗肿瘤坏死因子

1998年抗肿瘤坏死因子(抗TNF)疗法被批准用于CD，它改变了传统的治疗模式，提高了患者的反应率和生存率[10]。抗TNF抗体被认为具有多种作用机制，包括TNF-α的中和、反向信号、细胞凋亡和细胞毒性[11]，通过结合TNF-α的方式来消耗TNF-α的表达，抑制炎症因子的表达。此外，抗TNF还可诱导活化固有层T淋巴细胞的凋亡[12]，主要是针对CD形成的的病理机制，即黏膜T细胞增殖超过T细胞凋亡[13]。临床上治疗CD的抗TNF药物主要有10种，本文主要介绍在临床上应用较多，且已经被认可批准用于临床的2种药物——英夫利昔单抗(IFX)和阿达木单抗(ADA)。

2.1.1 IFX

IFX是第一种在临床上被用于治疗炎症性肠病的生物反应调节剂。IFX诱导的标准剂量为第0、2和6周静脉输注5 mg·kg-1，此后每8周用药1次。这种给药方式不是固定不变的，应根据患者的体质及其症状个体化用药。对于治疗期间缺乏IFX或滴度较低的抗药物抗体的患者，应加强IFX剂量，以改善临床疗效，并增加获得临床疗效的患者数量[14]。IFX的第一项研究[15]是应用在治疗CD狭窄的患者上，发现其能够使CD狭窄恶化。而随着此项技术的成熟，以及对应用IFX治疗CD患者的症状、各项指标进行采集分析，发现该药物没有导致狭窄恶化[16]。此外，CAMPOS等[17]对84例狭窄性CD患者进行回顾性研究，采用单变量(HR0.36，95%CI0.13～1.00，P=0.05)和多变量(HR0.17，95%CI0.40～0.71，P=0.015)两种手段对IFX联合免疫抑制药物的疗效进行分析发现，IFX对于CD的治疗具有一定的可行性，且临床疗效得到认可。有研究[13]报道，IFX免疫原性率在0.0%～65.3%，CD略高于UC。随着IFX治疗CD研究的不断深入，IFX不仅能够在临床上取得很好的疗效，还可以改善内窥镜所带来的不良反应、减少炎症的浸润。

2.1.2 ADA

ADA是一种全人类抗体，同IFX也能固定补体和裂解表达TNF-α的细胞，其主要用法是使用自动注射笔每2周皮下注射1次[18]。ADA标准给药计划是先给药160 mg，然后给药80 mg,治疗2周后，每2周维持40 mg剂量。有研究[19]证实，ADA按此剂量给药，一些CD患者无反应或者反应不佳，而改变给药频率至每周1次，能有效地恢复CD患者经ADA治疗后的反应。到目前为止，关于ADA剂量增加的数据基本上都是前瞻性的。对于ADA疗效的分析指标主要是检测用药后血清浓度，血清药物浓度越高，证明疗效越好，不仅临床症状能够得到缓解，内镜下观察发现肠黏膜的愈合程度也得到了改善[20]。TOWNSEND等[21]对6项研究的数据(1158名参与者)进行了审查，以评估ADA在静止期CD患者中的功效和安全性，通过对CD患者注射40 mg ADA和同量的安慰剂，分别在不同的周期对比两者的疗效，发现ADA是一种有效的生物制剂，能够保持ADA在CD中的缓解作用。此外，ADA也对以前接受过TNF-α拮抗剂治疗的参与者有良好的疗效，但不能确定ADA对术后CD患者的影响。

2.2 抗人α4β7整合素的人源化单克隆抗体(IgG1κ亚类)

维多珠单抗(VDZ)是一种抗a4b7整合素单克隆抗体，用于治疗中度至重度活动性CD，给药计划包括在第0、2和6周进行静脉滴注，然后每8周进行1次静脉滴注，剂量为300 mg。在一些研究[22-23]中发现每4周进行1次剂量强化后，CD患者的症状会有所改善。一项荟萃分析发现，VDZ在低浓度下经历快速、饱和、非线性、目标介质的消除过程，在高浓度下经历较慢、线性、非特定的消除过程。对CD患者反复静脉输注VDZ的药代动力学评估发现，诱导疗法具有积极的暴露-疗效关系，能够缓解临床症状[23]。FEAGAN等[24]通过分析GEMINI 2数据发现，在符合条件的CD患者中，诱导后继续进行VDZ治疗的CD患者比那些被重新随机服用安慰剂的患者疗效更加明显，且在第52周之前实现了结肠闭合。根据目前所提供的证据分析，预防免疫原性的联合治疗似乎不是VDZ的必要策略。且这一点在一项分析VDZ诱导治疗的暴露-疗效关系研究[23]中得到了强调，该研究表明，与其他免疫调节剂共同服用时，VDZ的清除率和浓度并不会受到影响。在临床使用过程中，相比其他生物制剂VDZ起效更为缓慢，至少在诱导之前通常需要与其他制剂桥接。理想选择是皮质类固醇，但对于难治性患者，与钙调神经磷酸酶抑制剂联接更安全有效。有研究[25]表明，VDZ联合使用钙调神经磷酸酶抑制剂，44%的CD患者在14周时症状得到有效缓解，且持续时间高达52周。

2.3 全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体

乌司奴单抗(UST)是一种单克隆抗体，可特异性阻断IL-12和IL-23共有的p40亚单位，参与炎症和免疫反应,从而干扰IL-12和IL-23介导的信号转导,目前已批准用于治疗中度至重度CD[26]。UST的给药计划是固定的，第0周静脉注射6 mg·kg-1，然后在第8周皮下注射90 mg。UST的维持剂量与其他生物制剂的药物不同，需以诱导治疗反应为标准，根据反应，随后每8或12周给予90 mg皮下注射维持剂量[3]。有研究[12]认为，每12周给药1次是合适的，但在部分反应的情况下，建议每8周给药1次。在病情恶化或完全无反应的情况下，应进行手术治疗。UST在实现无皮质类固醇临床缓解(OR：2.58，95%CI:1.36～4.90，P=0.004)、生化缓解(OR：2.34，95%CI:1.10～4.96，P=0.027)方面具有更高的疗效[27]。一项审查研究[28]证明UST对中度至重度CD患者的临床缓解和临床改善是有效的。

3 小结

近年来生物疗法已经打开了CD的治疗格局，治疗的目标是缓解临床症状，延缓疾病进展，尽量避免手术切除[6]。IFX和ADA属于抗TNF，大量实验证明了IFX和DAD治疗CD狭窄有良好的疗效，然而小样本量和回顾性研究是2个不可忽视的限制因素，阻碍了最终结论的得出[9]。VZD诱导治疗的阳性暴露-疗效关系对于CD临床缓解和临床反应是明显的，但是目前临床上对于VZD的药物剂量范围的检测较少，因此在治疗CD的建议只能从前瞻性研究来获得和验证[23]。与IFX相比，UST的浓度不会受免疫调节剂的影响，这说明UST可作为单一疗法使用，联合其他生物制剂或药物治疗可能没有益处或必要。迄今为止使用UST治疗的最大CD患者人群(共1369例患者，每个维持方案约100例患者)研究[29]，可为UST治疗中度至重度活动性CD提供重要指导。尽管如此，许多患者对诱导治疗没有反应，或者只是短暂的改善。

目前对于生物疗法仍然有很大的需求。虽然目前的研究可以帮助最大限度地发挥新型生物制剂(如VDZ和UST)的优势，但仍必须进行全新的研究计划[30]。随着更多的生物和小分子疗法的出现，患者和临床医生都将面临正确选择药物的问题。生物疗法的作用机制和患者对生物制剂的耐药性是目前的主要研究方向。为了促进生物疗法在临床上的应用，迫切需要进行更深入的对比实验。