SCN8A基因新突变引起早发癫痫性脑病1例

李淑璟，于园园，王敏行，马金海，孙建民

（1.宁夏医科大学基础医学院，国家卫生健康委员会代谢性心血管疾病研究重点实验室，银川750004；2.宁夏医科大学总医院儿科，银川750004；3.宁夏医科大学总医院急诊科，银川750004）

早发癫痫性脑病（early infantile epileptic encephalopathy，EIEE）是指婴儿出生后不久就出现频繁、严重的癫痫发作和进行性脑功能紊乱，损害婴儿期患儿的神经系统发育，以难治性癫痫发作和发作间期持续的癫痫样活动为特征，是最严重和最早发生的一种癫性脑病[1]。宁夏医科大学总医院于2021年2月收治频繁癫痫发作患儿1例，现将诊治情况报道如下。

1 病历资料

1.1 一般资料

患儿，男，6个月，因频繁抽搐发作1周入院。该患儿围生期正常，足月顺产，体质量3 400 g。为明确癫痫发作的原因，对患儿行MRI检查，结果无异常。患儿实验室血液检查除血氨增高外，其余均未见明显异常。视频脑电图捕捉到异常，诊断为EIEE，患者最初使用丙戊酸钠治疗，但不能控制癫痫发作，联合苯巴比妥钠治疗后癫痫发作减少。1周后，患儿癫痫发作再次增多，改用托吡酯替代丙戊酸钠，癫痫发作得到控制。1个月后，再次出现癫痫持续发作就诊于宁夏医科大学总医院。

1.2 体格检查

患儿体质量3 400 g，面容无特殊，神志清楚，颈略抵抗，营养中等，精神反应可，自主体位，全身皮肤及巩膜无黄染，无发绀（紫绀），全身无出血点及皮疹，腹软，肝脏肋下1.5 cm质软。脾脏肋下未触及。下肢肌张力略高，心肺查体未见异常。

1.3 辅助检查

血生化检测：血氨35 μmol·L-1（9～30 μmol·L-1）。脑电图检查：异常儿童视频脑电检测，睡眠各期广泛性高波幅混合慢波夹杂棘慢波、多棘慢波发放。腹部彩超、心脏彩超、血液凝固检查、血常规及脑核磁等未见异常。基因检测：患儿发病年龄和病史提示患儿疑似EIEE。MRI检查及实验室血液检查均未见异常。对患儿进行外显子组测序，结果发现，SCN8A基因有一个新的杂合突变c.4587 G＞A（p.1529 M＞I），KCNB1基因也有一个新的杂合突变c.2131 G＞A（p.711 A＞T）。对家庭成员的这两个基因进行测序发现，患儿父亲携带SCN8A基因的c.4587 G＞A突变，患儿母亲携带KCNB1基因的c.2131 G＞A突变。患儿父亲儿童时有癫痫发作史，母亲无癫痫发作史，推测遗传自患儿父亲的SCN8A基因c.4587 G＞A突变可能引起EIEE，而非来自患儿目前的KCNB1基因c.2131 G＞A突变。

2 讨论

EIEE大多涉及的突变基因为离子通道[2]。癫痫是一种以中枢神经系统异常电活动为特征的严重脑疾病，全世界有7 000多万人患有癫痫[3]。其病因包括创伤、病毒感染、脑损伤和代谢状态改变等，约1%的癫痫病例与离子通道的突变有关，如电压门控钾通道基因、电压门控钙通道基因、电压门控氯通道基因、GABA受体、烟碱乙酰胆碱受体和电压门控钠通道基因（NaVs）[4]。NaVs主要表达于中枢神经系统、外周神经系统、骨骼肌和心肌[5]，它们由一个亚基或多个亚基组成，目前已经鉴定出NaVs的9种亚型（NaV1.1～NaV1.9）。据报道[6]，NaV1.1（SCN1A）、NaV1.2（SCN2A）、NaV1.3（SCN3A）、NaV1.6（SCN8A）和NaV1.7（SCN9A）的突变与癫痫相关。其中，NaV1.6是中枢神经系统中最常见的电压门控钠通道亚型之一[7]，它允许钠离子进入神经元，从而引起动作电位沿神经元发出信号，在调节大脑的兴奋性方面起着重要作用。SCN8A基因突变可改变钠流量，导致癫痫和相关疾病。

EIEE属于罕见病，该类疾病因其发病率低而难以诊断，特别是当同一种疾病的临床表现具有异质性和非特异性时。随着测序技术的发展，对全基因组或外显子组进行测序可以快速识别致病基因突变，从而有助于临床诊断。以往的报道[6-7]称，SCN8A基因突变与EIEE和良性家族性婴儿癫痫发作相关，KCNB1基因突变也与EIEE相关。本文EIEE患者携带分别来自父亲和母亲的SCN8A和KCNB1基因新突变。先证者的父亲携带SCN8A基因c.4587 G＞A突变，且有儿童癫痫发作病史，而母亲携带KCNB1基因c.2131 G＞A突变，但无儿童癫痫发作病史。因此，推测患儿携带的SCN8A基因的c.4587 G＞A突变具有致病性，而KCNB1基因的c.2131 G＞A突变无致病性。该病例中患儿的癫痫发作无法通过药物得到很好的控制，而先证者的父亲仅携带SCN8A基因c.4587 G＞A突变，其发作时症状较轻。说明先证者携带的KCNB1基因的c.2131 G＞A突变虽然不足以诱发癫痫，但也有可能参与癫痫发作。

SCN8A基因编码的NaV1.6为1 980个氨基酸长，自2012年首次报道SCN8A基因突变导致癫痫相关疾病以来，SCN8A基因几乎在蛋白质的每个部分都可以发现癫痫相关突变[6-7]。有报道[8]认为，导致NaV1.6蛋白中M1529 V突变的c.4585 A＞G突变与癫痫疾病相关。

目前在癫痫和相关疾病中发现的SCN8A基因突变主要是功能获得性突变，但这些突变引起的症状并不完全相同，一些患者甚至表现出罕见的附加症状，如自闭症、严重的青少年骨质疏松症、慢性窦性心律失常、视力障碍和胃肠道疾病等，说明这些突变在功能上是不相同的。目前，对NaV1.6的了解非常有限，针对SCN8A突变相关癫痫的治疗在临床上仍然是一个很大的挑战，还需要深入研究野生型NaV1.6及其突变在癫痫患者中的详细功能，以改进药物治疗效果和改善患者预后。