巨幼细胞性贫血伴发高同型半胱氨酸血症孕妇1例

姜 楠，王飞扬，王靖宇，达尔汗，周 勇，李淑霞，王艳华

（1.中南大学湘雅基础医学院，长沙410013；2.乌鲁木齐市妇幼保健院，乌鲁木齐830000；3.宁夏医科大学总医院，银川750004）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫氨基酸，其代谢依赖于叶酸、B族维生素及多种关键酶的调节[1]。巨幼细胞性贫血，是由于叶酸和维生素B12（VitB12）缺乏造成DNA合成障碍所导致的疾病，同时，叶酸、VitB12缺乏可导致机体出现高Hcy血症[2]。据报道[3-4]，孕期母体Hcy水平升高可能引起胎盘血管病变、血液凝固系统异常等，且与妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、流产、早产、胎儿畸形等不良妊娠结局密切相关。目前针对高Hcy血症的治疗方法有补充叶酸和甜菜碱及B族维生素等，但常因忽略这些微量营养素缺乏导致的其他相关疾病，而达不到降低血清Hcy的效果[5]。本文报道1例高Hcy血症孕妇经给予叶酸、甜菜碱及B族维生素后，血清Hcy水平下降不明显，补充甲钴胺后血清Hcy水平下降，最终获得了良好的妊娠结局。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者，女，34岁，孕1产0，2019年7月16日因孕25+周超声提示胎儿主动脉弓缩窄、升主动脉及主动脉横弓发育不良，肱骨、股骨测量值均小于月经孕龄长度两个标准差，NIPT-plus均低风险，于孕26周转入宁夏医科大学总医院。患者平素月经规律，末次月经时间为2019年1月5日，自然受孕，非近亲结婚，否认家族遗传病史、传染病史及孕早期毒物、放射线接触史。

1.2 实验室检查

结合病史，孕26周检测血清Hcy水平，此后，每2周检测血清Hcy水平；孕34+3周检测患者血清VitB12为58.0 pg·mL-1；红细胞计数（RBC）为3.64×1012/L，血红蛋白（HGB）为134.0 g·L-1，平均红细胞体积（MCV）为103.6 fL，红细胞平均血红蛋白量（MCH）为36.8 pg，红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）为355.0 g·L-1。

1.3 治疗方案及妊娠结局

孕26周血清Hcy水平为28.47 μmol·L-1，给予复合维生素片（叶酸0.8 mg、VitB2 1.8 mg、VitB6 2.6 mg、VitB12 4.0 μg）口服，但血清Hcy水平下降不理想，更换甜菜碱复合营养素（美国罗滨逊制药有限公司，15袋/盒；甜菜碱1 g、叶酸0.8 mg、VitB2 2.8 mg、VitB6 2.8 mg、VitB12 4.8 μg）每天1袋口服。孕34+3周复查血清Hcy水平为28.09 μmol·L-1，其水平未下降，检测血清VitB12水平为58.0 pg·mL-1。考虑到孕妇2007年患巨幼细胞性贫血，故给予甲钴胺片［卫材（中国）药业有限公司，0.5 mg×20片；VitB12 0.5 mg］0.5 mg（tid）口服治疗，2周后，血清Hcy、VitB12值升高明显，继续给予甲钴胺片和甜菜碱复合营养素口服。孕36周B超提示：胎儿双顶径为9.1 cm，头围为32.4 cm，腹围为32.5 cm，股骨长为6.9 cm，胎儿体质量为2 756 g，复查血清Hcy下降（表1）。患者于孕39+3周娩出体质量为3 050 g的健康男婴。

表1孕妇治疗方案及实验室检查结果

2 讨论

Hcy为含硫氨基酸，是日常饮食中蛋白类物质（半胱氨酸、蛋氨酸）在体内转化和代谢过程中产生的一种中间产物，主要通过再甲基化和转硫两种途径进行代谢，维持人体的甲基化和抗氧化两大能力[6]。Hcy代谢过程易受遗传、营养及生活方式密切调控。Hcy代谢的某些关键酶失活，如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、CBS、MS、胱硫醚β裂解酶（CBL）、甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT），MTHFR C677T基因多态性和突变，均会引起高Hcy血症[7]。另外，饮酒、吸烟等不良生活方式引起叶酸、VitB12和VitB6的消耗过多或摄入过少，均会导致Hcy升高[8]。究其原因，Hcy再甲基化合成蛋氨酸的过程依赖于叶酸、甜菜碱及VitB12等的参与，叶酸的衍生物N-5甲基四氢叶酸和甜菜碱是Hcy甲基化两种途径中的甲基供体，VitB12则为蛋氨酸辅酶[6]。同时，Hcy在转硫途径中生成半胱氨酸及α-酮丁酸时，也需要VitB6作为辅助因子[9]。因此，叶酸、甜菜碱及VitB6、VitB12缺乏导致Hcy代谢障碍，这必然会引起Hcy在体内堆积，导致高Hcy血症。目前，临床上可以根据MTHFR、MTRR基因的多态性，结合叶酸、VitB12、胆碱、甜菜碱等营养素水平制订个性化的精准补充方案。可以根据叶酸、VitB12、VitB6、胆碱的检查结果，重点补充严重缺乏的营养素[10]。另外，若发现有基因突变时，比如，MTH－FR C677T位点TT基因型，推荐增加活性叶酸和甜菜碱的补充[11]；MTRR A66G位点GG基因型，推荐增加VitB12的补充或增加甲钴胺和甜菜碱的补充；CBS基因突变时，增加VitB6和甜菜碱的补充。同时，患者自身也要调整生活方式，如戒烟、限酒，合理膳食和增加运动量。

研究[12-13]发现，血清Hcy水平升高可损伤血管内皮细胞，并导致血液凝固功能变化，从而诱发一系列血管损伤性疾病。由于妊娠期妇女对Hcy损伤敏感性增强，所以血清Hcy水平升高会造成血管内皮细胞损伤和功能异常，使机体处于血栓前状态，引起胎盘小血栓的形成、绒毛毛细血管梗塞及蜕膜血管纤维素样坏死，胎盘灌注量下降，从而导致胎儿生长受限[14]。该高Hcy血症患者在治疗初期补充叶酸，血清Hcy水平下降不明显，基于Hcy在人体内的代谢通路，增补常规剂量的甜菜碱及B族维生素后，仍未达到降低血清Hcy水平的效果，结合病史考虑，由于既往患巨幼细胞性贫血导致其甲基化过程中的重要辅酶VitB12缺乏，使Hcy甲基化过程发生障碍从而引起高Hcy血症。因此，额外给予甲钴胺片口服治疗后，血清Hcy水平下降。该孕妇经过积极治疗，最终获得了良好的妊娠结局。

因此，在高Hcy血症诊疗过程中，应该熟知Hcy的各个代谢途径，不应只局限于常规补充叶酸、甜菜碱及B族维生素，应该详细询问患者病史，考虑是否存在与叶酸、甜菜碱、B族维生素代谢相关的其他疾病，根据患者自身代谢情况科学指导个体化治疗。综上所述，孕期动态监测母体血清Hcy水平，尤其对于异常者尽早进行饮食指导和其他干预措施，可早期预防妊娠期并发症的出现，降低胎儿不良结局的发生率，保障胎儿的正常生长发育，具有重要的优生价值。