老年前列腺癌患者术后发生生化复发的影响因素

陈宣谕 洪含霞

(江苏省人民医院，江苏 南京 210029)

前列腺癌是一种临床常见泌尿外科恶性肿瘤，可长期无症状潜伏，也可迅速发展导致患者死亡。前列腺癌根治术是临床治疗局限性前列腺癌患者的重要方式，可快速切除肿瘤病灶，延长患者生存时间〔1〕。但前列腺癌根治术治疗后仍有部分患者发生生化复发，相关研究指出，生化复发是肿瘤持续进展的象征，若未能及时给予有效的干预措施，可发生临床复发或转移〔2〕。另有研究指出，前列腺癌生化复发与前列腺癌病死率增加有关〔3〕。因此，积极探索老年前列腺癌患者前列腺根治术后发生生化复发的相关因素，并给予相关干预措施尤为重要。本研究观察老年前列腺癌患者术后生化复发发生情况，并分析影响生化复发发生的相关因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究经医院医学伦理委员会审核批准。选取2018年1月至2021年1月于江苏省人民医院接受前列腺癌根治术的168例老年前列腺癌患者，年龄60～75岁，平均(67.38±2.61)岁；体重指数19～26 kg/m2，平均(21.78±1.12)kg/m2；前列腺体积29～46 ml，平均(36.90±3.58)ml。按术后生化复发发生情况分为发生组(n=16)和未发生组(n=152)。所有入选者家属签署知情同意书。纳入标准：(1)前列腺癌符合《前列腺癌筛查专家共识》〔4〕中相关诊断标准；(2)接受前列腺癌根治术治疗；(3)凝血功能正常。排除标准：(1)术后9个月内病死；(2)合并严重血液系统或免疫系统疾病；(3)合并严重心肺功能障碍；(4)术前经磁共振成像(MRI)及骨扫描检查发现癌细胞发生远处转移；(5)合并膀胱癌或其他恶性肿瘤。

1.2临床资料收集 调查员制定临床资料调查表，详细记录患者年龄、前列腺重量、前列腺体积、体重指数、术前前列腺特异性抗原(PSA)水平(术前1 d，采集患者清晨空腹静脉血4 ml，以3 000 r/min离心10 min，取上层清液，采用化学发光免疫分析法检测血清PSA水平)、确诊方式(前列腺穿刺、经尿道前列腺电切术)、术前ErbB3结合蛋白(Ebp)1表达〔术前1 w，采集患者前列腺组织标本，采用免疫组织化学染色法检测Ebp1表达，严格按照说明书(赛默飞世尔科技)进行操作，以磷酸盐缓冲液取代一抗作为阴性对照，以Ebp1阳性表达前列腺增生组织作为阳性对照，Ebp1阳性染色主要定位于细胞质与细胞核，表现为棕褐色或棕黄色。依据阳性细胞占比及染色强度判定实验结果。阳性细胞占比：肿瘤细胞内无阳性染色为0分，0<阳性细胞占比≤10%为1分，10%<阳性细胞占比≤50%为2分，50%<阳性细胞占比≤75%为3分，阳性细胞占比>75%为4分。阳性细胞染色强度：无色为0分，淡黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。两者之和为实验结果判定标准：0分为阴性，≥1分为阳性〕、饮酒史(饮酒时间超过5年，且平均每天饮酒量≥40 g)、吸烟史〔吸烟指数(每日吸烟量×吸烟年限)≥200〕、手术切缘阳性(是、否)。

1.3生化复发判定标准〔5〕：术后每3个月于医院门诊接受PSA检测，随访期间连续2次血清PSA水平>0.2 μg/L则判定为发生生化复发。

1.4统计学方法 采用SPSS25.0软件，计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料，组间用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验，若期望值<5，则采用连续校正χ2检验；用Logistic回归分析检验老年前列腺癌患者术后发生生化复发的影响因素。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 两组年龄、前列腺重量、前列腺体积、体重指数、确诊方式、饮酒史、吸烟史比较，差异无统计学意义(P>0.05)；发生组术前Ebp1阳性占比低于未发生组，术前PSA水平、手术切缘阳性占比高于未发生组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2老年前列腺癌患者术后发生生化复发的影响因素回归分析 将2.1中比较有差异的指标作为自变量并赋值，其中自变量术前PSA水平为连续变量，术前Ebp1为分类变量(1=阳性，0=阴性)，手术切缘阳性为分类变量(1=是，0=否)。将老年前列腺癌患者术后生化复发发生情况作为因变量(1=发生组，0=未发生组)，经单项Logistic回归分析后，将P值放宽至<0.1，纳入符合条件的因素，经多项Logistic回归分析结果显示，术前PSA水平高、手术切缘阳性是老年前列腺癌患者术后发生生化复发的危险因素(OR>1，P<0.05)；术前Ebp1阳性是老年前列腺癌患者术后发生生化复发的保护因素(OR<1，P<0.05)。见表2。

表2 老年前列腺癌患者术后发生生化复发的影响因素回归分析

3 讨 论

前列腺癌发病因素尚未能完全明确，可能是由于行为因素、内在因素、环境、分子等诸多因素共同作用的结果〔6〕。现阶段，前列腺癌根治术是临床治疗局限性前列腺癌的有效方法，但术后复发率仍较高，而生化复发是临床预测前列腺癌临床复发的重要依据之一，影响患者预后〔7，8〕。本研究结果表明，老年前列腺癌患者术后生化复发率较高。因此，及时采取相关干预措施尤为重要。

本研究结果显示，术前PSA水平高、手术切缘阳性是老年前列腺癌患者术后发生生化复发的危险因素；术前Ebp1阳性是老年前列腺癌患者术后发生生化复发的保护因素。对上述因素进行逐一分析：(1)PSA是目前临床诊断前列腺癌最常用的血清学标志物，PSA可通过其酶活性干扰PSA分泌细胞，并影响周围细胞分化及增长，发挥促进前列腺癌进展、抗血管生成作用〔9〕。研究指出，纯化PSA可水解甲状旁腺激素相关蛋白，刺激破骨细胞向成骨生长因子转化，促进成骨性骨转移，而转移前列腺癌的典型表现即为成骨性骨转移〔10，11〕。活性PSA还可释放胰岛素生长因子，并水解胰岛素样生长因子结合蛋白-3，选择性促进前列腺癌细胞生长，促进前列腺癌进展〔12，13〕。PSA的底物包括Ⅳ型胶原、层粘连蛋白等，其蛋白水解可破坏基底膜结构，为前列腺癌转移创造良好条件〔14〕。由上述研究提示，术前PSA水平高表达可增加前列腺癌转移风险，进而增加手术治疗难度，增加术后生化复发发生率。对此建议，临床在术前密切关注前列腺癌患者血清PSA表达情况，针对血清PSA水平较高的患者积极给予PSA蛋白酶活性抑制剂干预，以减少该因素导致的生化复发。(2)手术切缘阳性提示肿瘤组织切除不完全，癌细胞残留率高，术后一旦机体免疫系统监督不力，体内残留癌细胞可继续扩增，增加生化复发风险〔15，16〕。对此建议，临床在术前完善影像学检查，明确肿瘤形态，并制定合理手术方案，尽可能扩大手术切除范围，以降低术后生化复发发生率。(3)Ebp1属增殖相关蛋白2G4家族成员，其介导的信号转导在细胞发育、分化、生长、凋亡中起到重要作用〔17〕。Ebp1包含蛋白激酶C磷酸化位点，磷酸化、去磷酸化修饰后激活多种信号通路，阻滞细胞停滞于G0/G1期，抑制细胞进入S期，调控细胞周期变化，发挥抑制细胞生长的作用〔18〕。此外，Ebp1阳性表达还可干扰雄激素受体在去势抵抗性前列腺癌中的翻译，阻止前列腺癌进展，故而Ebp1阳性表达的前列腺癌患者术后生化复发率较低〔18〕。对此建议，临床密切关注前列腺癌患者Ebp1表达情况，针对Ebp1阴性的患者积极采取放射及化学等辅助治疗，以降低术后生化复发率。