酚酸类化合物阿魏酸的研究进展

＊刘珂 徐成 郭玉梅 赵鑫

（兰州石化职业技术大学 应用化学工程学院 甘肃 730060）

阿魏酸是一种从常见的植物物种中提取的酚酸，它是各种中药水溶性提取物（如阿魏酸、当归、升麻、蒲公英）的主要单体活性成分之一，主要存在于植物的细胞壁中，大多以化合态的形式存在，是肉桂酸（3-苯基-2-丙烯酸）型酚酸[1]，是肉桂酸的衍生物之一，其微溶于冷水，在甲醇、乙醇和丙酮中易溶，在苯和石油醚中难溶，能与多糖和低聚糖多胺脂类形成结合态。有顺式和反式两种结构，具有药理功能的是反式阿魏酸。

植物中提取和化学合成阿魏酸是目前阿魏酸的主要来源途径[2]。因植物中提取的阿魏酸对人体的毒副作用小，经过前后处理能直接应用于医药及食品工业，是要求较高的医用阿魏酸的主要来源。此外，由于阿魏酸在自然界中广泛存在，其具有明显的药理活性及稳定的化学性质。因其具有抗氧化、抗炎、抗凝、解毒、肝脏保护、免疫调节等作用[3]，使得研究者对于阿魏酸及其衍生物广泛关注，比如可以用来做日化品和食品防腐保鲜剂使用。

本文从阿魏酸的来源、提取方法和阿魏酸及其衍生物的应用三个方面进行了简要的综述，并以此探讨阿魏酸作为一种酚酸类化合物的应用前景，对后续阿魏酸的新提取技术开发及应用提供理论依据。

1.阿魏酸来源

(1)天然来源

阿魏酸在植物及食品原料中广泛存在，当归、阿魏、升麻、米糠、冬葵果、谷壳、麸皮等均含有阿魏酸。阿魏酸也是植物细胞壁的组成成分之一，与纤维素和果胶等多糖物质和蛋白质一起构成了植物细胞壁骨架，由于不同植物细胞壁成分组成略有不同，因此其阿魏酸含量也略有差异。其中，不同植物中阿魏酸的含量见表1所示。

表1 不同植物中阿魏酸的含量

由于阿魏酸来源于植物或食品原材料，具有较好的生物活性、低毒性等特性。但是天然阿魏酸在植物中的含量较小，提取成本较高，且提取量较小。例如玉米麸皮[9]的细胞壁材料是食品原料中阿魏酸含量最高的，但是玉米麸皮中含有大量的脂肪、蛋白质、糖类等物质，对阿魏酸具有束缚和黏附作用，因此要想得到高纯度的阿魏酸，较为困难。

(2)化学合成

以香草醛为原料，通过化学合成法制备阿魏酸的主要化学反应有以下三个：

①Knoevngael反应

通过缩合反应合成阿魏酸的原料为香草醛和丙二酸，反应需要的溶剂和催化剂分别为无水吡啶和哌啶，反应方程式如图1所示。但该法合成阿魏酸存在较为明显的不足，反应过程中耗时长且有副反应发生，产品分离难度大。最关键的一点是反应产物为顺式和反式阿魏酸的混合物。此外，丙二酸作为反应原料价格昂贵，溶剂用量大，生产成本高，产率仅为48.6%[16]。何良波等[17]人采用微波辐射法在吡啶溶剂中加入甲苯，催化剂改为苯胺，产率提高到94.2%，但是70.87%用苯胺做催化剂催化制备阿魏酸时，苯胺易产生副产物且苯胺毒性极高，有强烈的致癌作用；对人体副作用较大。所以梁红冬等[18]改用乙酸铵为催化剂，合成阿魏酸，具有实验操作简单、反应温度低、条件温和和产物纯度高等优点，阿魏酸收率为70.87%。丁元生等[19]人采用乙酸正丁酯为溶剂代替了有毒的吡啶，由于选用无毒的乙酸正丁酯作溶剂和带水剂，减少了对环境和产品的污染。而选择KF/K2CO3/γ-Al2O3作为碱催化剂，其具有反应条件温和、催化活性高、选择性强和价格便宜可以重复使用，只合成反式阿魏酸，产率为65%。在此基础上，程青芳等人[20]进行了合成路线的改进，醋酸铵为催化剂采用微波辐射技术经Knoevngael反应，反应在无溶剂条件下合成阿魏酸，用价廉无毒、无污染的醋酸铵代替常规的哌啶等有机碱作催化剂催化，这一反应安全、高效、快速以及无污染地合成了阿魏酸，在此条件下产率为86.9%，阿魏酸的质量分数超过98%。

②Perkin反应

以香草醛和醋酸酐为原料，无水醋酸钠作为催化剂，通过发生Perkin反应[2]，制备出中间体乙酰阿魏酸，在碱性条件下水解后再使用稀硫酸进行酸化，即可得到阿魏酸，收率约为72%与Knoevngael反应合成路线相比，该合成方法具有操作简便、成本低廉的优点。

③Wittig-Horner反应

在强碱环境中，乙酰香草醛与磷Ylide发生反应，经浓盐酸酸化后，得到目标产物。由于体系为强碱环境，所生成的酚钠离子，会抑制反应的进行，同时还会由副反应生成杂质，所以在整个反应过程中要先保护酚羟基。

2.阿魏酸提取技术

因阿魏酸性质稳定，毒性较低，被广泛地应用于食品、日化品等领域，使得阿魏酸的工业生产需求日益增高，对于阿魏酸的制备技术也要求高效。目前对于阿魏酸的制备主要通过以下三种方法：植物组织中提取、化学合成和生物合成[21]。以下内容重点综述了植物组织中阿魏酸提取方法的研究进展。

目前，作为天然产物的阿魏酸提取方法报道很多（表2常见的不同植物组织中阿魏酸提取方法对比）。而传统提取方法如水煎煮提取、加热回流提取和有机溶剂提取法等存在着耗时较长、操作麻烦、提取效率低等缺点[26]。然而，由于阿魏酸在植物体内的[27]主要存在为：水溶态、脂溶态和束缚态，可先通过碱解法或酶解法打断酯键，再选择适当的提取溶剂提取。目前常见的从植物中提取阿魏酸的方法使用较多的是碱解法、酶水解法和植物组织培养法等方法。

表2 常见的不同植物组织中阿魏酸提取方法对比

与其他传统方法相比，超声和酶解法有其自身的方法特点，超声提取法通过超声波传递能量，固体药材细胞壁在超声波的作用下被破碎，方便溶剂进入细胞中，加快药材中所存在的有效成分溶解在溶剂中，以提高有效成分的提取率[28]。因此，超声作用与传统加热回流提取法[29]（80%乙醇，在80℃的回流温度下加热2h）相比，用超声波代替加热，实现了快速且避免高温对有效成分的破坏，适合于高温下易分解物质的提取[30]。例如刘芝兰[31]等使用超声波提取当归中的阿魏酸，超声时间30min、液固比10:1（mL:g），提取率0.6584%，要快于传统加热提取法所需的时间（120min），同时避免了高温引起阿魏酸的分解。刘凤霞等[32]用70%乙醇超声提取法对当归中的天然化合物进行提取，提取的化学成分种类多，提取效率高。

通过酶解作用将植物细胞壁疏松、破裂，能够在降低溶质分子传质阻力的同时，又可以较好地促进其有效成分的溶出，从而提高植物有效成分的提取率，该提取方法为酶解法，具有高效、无毒等优点[33-34]，所以应用于重要成分的提取[35]。例如陈益多等[36]纤维素酶法提取脱脂米糠中阿魏酸，以乙醇为提取溶剂，酶解时间为5h时阿魏酸得率为18.64mg/10g。戴清源[37]以纤维素酶提取脱脂米糠中的阿魏酸，乙醇-2% NaHCO3为提取剂，酶解时间4h时阿魏酸的提取率为226.26mg/100g，是常规乙醇-2% NaHCO3直接提取的2.5倍。

除上述介绍的从植物中提取阿魏酸的常见方法以外，还报道了很多关于阿魏酸提取的方法（表3不同提取方法下植物中阿魏酸的提取率），例如碱解法、闪式提取法、索氏提取法、超声波辅助提取法、超临界CO2萃取法和红外辅助法等。例如刘国琴等[47]从小麦麸皮中提取阿魏酸，提取方法为超声波辅助提取，其阿魏酸提取率为94.48%，显示出该提取方法快速高效的提取效果。张志清等[48]在超声波辅助法的情况下，选择从麦麸中提取阿魏酸，其提取量为4.26mg/g。以上提到的各种用来提取阿魏酸的方法各有利弊，其中最大的短板在于提取的时间较长，提取的目标产物损失大，收率低，使用的提取溶剂有毒且用量大，同时提取的工艺流程较为繁琐。而且大多数是以乙醇等易挥发的有机溶剂为提取溶剂，不利于将植物中提取的阿魏酸等有效成分广泛应用于医药和食品等行业。

表3 不同提取方法下植物中阿魏酸的提取率

因此，为减少溶剂消耗并减少有毒溶剂对实验操作者的毒害，针对传统上使用一些有毒的有机溶剂进行提取的问题，后续可以尝试采用更为绿色环保的表面活性剂代替传统的有机溶剂作为提取溶剂，辅助各种现代化提取新工艺和技术。

3.阿魏酸及其衍生物的应用

(1)阿魏酸的应用

首先，阿魏酸具有抗菌消炎、治疗肝损伤、治疗冠心病、保护妇女子宫，抗血小板聚集和治疗心脑血管疾病等药理作用，且易被人体吸收，毒性低，使用比较安全，故药用价值越来越受到重视。例如黄志勇等[49]发现其在高浓度下具有抗肿瘤作用。刘海云等[50]研究发现阿魏酸对血栓形成具有明显的抑制作用，其抑制作用可能与抗血小板活性有关，并将其应用于临床医学方面。Yang[51]等发现阿魏酸可以治疗D-半乳糖（D-gal）引起的记忆障碍，通过阿魏酸抑制了D-gal诱导的乙酰胆碱酯（acetylcholinesterase，AChE）水平升高、氧化应激、神经炎症和神经退行性病变等，以此达到治疗阿尔茨海默病[52]。

同时，阿魏酸作为一种天然提取化合物，在农业方面，表现出杀菌、杀虫、除草、抗病毒等多种活性。靳丽宇等[53]将阿魏酸作为除草活性先导结构合成新型除草剂化合物，作为环境友好的新型除草剂。此外阿魏酸的多功能特性使其在食品添加和化妆品领域有着强烈的研究热度。目前西欧、美国、日本等国家[21]已经将阿魏酸作为添加剂应用于食品领域，例如孙晓明等对阿魏酸作为抗氧化剂、食品香料和食品交联剂应用于食品生产作出了系统的研究。阿魏酸又叫做美容因子[54]，具有清除自由基、抑制产生自由基的酶、增加清除自由基的酶、恢复细胞正常活性的能力[55]，抗氧化能力强，抑制黑色素的生成，可延缓衰老，改善皮肤肤质，被广泛应用于化妆品领域。

由于阿魏酸优良的性质被应用于众多领域，我们将其部分用途整理为表4所示。

表4 阿魏酸用途及应用领域

(2)阿魏酸衍生物及其应用

由于阿魏酸分子中含有多种活性基团，易改造其分子结构，且阿魏酸衍生物相比于阿魏酸具有高活性和低毒性的特点，对阿魏酸的分子结构进行修饰改造，可获得一系列阿魏酸衍生物，其扩大了阿魏酸的应用范围，具有极大的发展前景。阿魏酸也可与酚或醇、氢氧化钠、二溴代烷和氨基酸等物质反应可得到酯类物质、醚类衍生物、阿魏酸盐类和酰胺类衍生物等一系列衍生物[2]。表5为阿魏酸部分衍生物的结构和用途。

表5 阿魏酸衍生物的结构及用途

4.总结

本文以植物中常见的酚酸类成分阿魏酸为主线，针对阿魏酸的性质、来源、提取方法和应用等方面进行了综述，其主要内容如下：阿魏酸是植物界中广泛存在的一种肉桂酸型酚酸，其中，反式结构的阿魏酸具有药理功能。目前阿魏酸的主要来源是通过碱水解法等常见的提取方法从植物中提取，而化学合成和生物合成法由于技术本身的局限性，未被广泛使用。同时，阿魏酸作为一种天然抗氧化剂，既具有抗氧化又具有清除自由基的作用，使其在医药、食品和化妆品等领域也具有一定的价值及市场开发前景。