国家自然科学基金资助我国卒中基础研究10年回顾与展望

韩菲，姚刚，朱元贵

随着人口老龄化程度的加剧，我国卒中负担呈快速上升趋势，卒中现患人数高居世界首位[1]。对卒中的病因和病理机制进行深入探索，寻找有效的预防和治疗措施，是健康中国战略、服务经济社会发展的迫切需求。本文通过国家自然科学基金（national nature science foundation of China，NSFC）信息系统，以申请代码H0906（脑血管结构、功能异常及相关疾病）和“脑血管病”“卒中”“脑梗死”“脑出血”“蛛网膜下腔出血”等关键词进行检索，回顾近10年NSFC对脑血管病领域研究项目的资助情况，总结我国卒中基础研究现状、面临的挑战和未来发展方向，以期为科学研究和学科发展规划提供参考。

1 NSFC资助脑血管病研究10年回顾

2012-2021 年间，NSFC共资助脑血管病领域研究2697项，累计资助经费131 861万元，资助项目数量和经费呈逐年上升趋势。其中，医学科学部资助2545项，生命科学部、信息科学部、化学科学部和数理科学部等也从跨学科交叉角度资助了部分脑血管病领域的研究项目。

从项目类别看，获得NSFC资助的项目以面上项目、青年科学基金项目和地区科学基金项目为主，其中面上项目1240项，经费73 402万元；青年科学基金项目1082项，经费23 271万元；地区科学基金项目225项，经费8733万元。重点项目支持针对已有较好基础的研究方向或学科生长点开展深入、系统的创新性研究。NSFC近10年共资助脑血管病领域重点项目26项，经费7520万元，涉及缺血性脑血管病的血管再通与血运重建、神经系统损伤的炎性机制研究、胶质细胞功能改变致神经损伤机理研究、血脑屏障异常与中枢神经损伤和脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的发生机制及干预等领域方向。重大项目主要面向重大科学问题，超前部署，开展多学科交叉研究和综合性研究。NSFC近年资助了“环境与遗传因素及其交互作用对冠心病和缺血性脑卒中影响的超大型队列研究”“缺血性脑卒中神经损伤机制及修复策略的基础研究”及“动脉粥样硬化性心脑血管疾病系统流行病学研究”等3项重大项目，总经费7448万。重点国际（地区）合作研究项目资助科研人员围绕科学基金优先资助领域及我国迫切需要发展的领域开展国际合作研究。NSFC近年共资助脑血管病领域重点国际（地区）合作研究项目24项，经费5436万元，支持开展动脉粥样硬化、卒中机制及治疗、动脉瘤与蛛网膜下腔出血、神经影像等方向的国际合作研究。

人才培养方面，近10年脑血管病领域共有9名青年学者获得NSFC优秀青年科学基金资助，6名学者获得国家杰出青年科学基金资助，其中既有基础科研人员，也有临床工作者，研究方向涵盖卒中病因机制、干预治疗、神经影像及传统医学研究等多个领域，为我国脑血管病研究的可持续发展提供了人才储备和智力支撑。

从研究方向看，包括缺血性卒中、出血性卒中、CSVD、脑动脉粥样硬化、脑血管畸形、卒中后认知障碍、卒中后抑郁、卒中康复以及神经影像等方向。缺血性卒中一直是脑血管病领域研究的重点，同时，近年我国学者对于CSVD、卒中后认知障碍、卒中后抑郁等新兴领域和学科交叉领域的研究也越来越重视。从研究内容看，既有针对组织、细胞的分子水平探索，又有系统整体的分析与验证，还包括人群队列的观察和基础与临床的转化研究等，脑血管病领域的研究范式呈现出多层次、多维度、多学科交叉融合的发展态势。

2 卒中基础研究的现状和发展趋势

2.1 卒中预防 我国卒中流行病学与循证医学研究起步较晚，已有的卒中预防证据多来自欧美国家。NSFC于2013年资助的重大项目“环境与遗传因素及其交互作用对冠心病和缺血性脑卒中影响的超大型队列研究”分析了饮食、酒精摄入、体力活动、空气污染等暴露因素与缺血性心脑血管疾病之间的关联性，为制定我国缺血性卒中防治策略提供了本土化流行病学证据[2-5]。国内脑血管病研究平台建设的持续推进、自然人群和疾病队列数据库的不断完善，将为明确我国人群卒中临床前期病变特点及相关危险因素提供重要支撑。在高质量流行病学调查的基础上，应用信息技术进行数据挖掘，将为实现卒中早期预警与精准防治提供决策依据。

2.2 卒中病因及病理生理机制

2.2.1 卒中病因研究 缺血性卒中病因学的基础研究主要集中在动脉粥样硬化的病理生理机制方面。近年来，高分辨MRI技术的进步提高了对动脉粥样硬化易损斑块的精准评价分级，为动脉硬化性血管病变提供了更多有价值的病理生理学信息[6]。出血性卒中的病因研究主要包括血管发育、颅内动脉瘤及脑动静脉畸形的形成与破裂机制等方面。

2.2.2 卒中病理生理机制研究 缺血性卒中病理生理机制复杂，涵盖神经元死亡、缺血再灌注损伤、胶质细胞反应、神经炎症、表观遗传调控等多个方面。出血性卒中的研究还涉及出血后继发性脑损伤、血肿扩大与血肿吸收等方面。

神经元死亡：神经元死亡是引发卒中后神经功能损伤的主要原因。NSFC近年资助神经元死亡机制方面的研究有294项（10.9%），主要集中在缺血性卒中领域，除了经典的细胞坏死、凋亡外，多种新近发现的细胞死亡方式也是研究的热点，如铁死亡、焦亡等[7-8]。

缺血再灌注损伤：脑缺血再灌注损伤的发生机制与干预保护一直是缺血性卒中的重要研究方向之一[9]，近10年获资助的研究有188项（7.0%），涉及自由基生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、线粒体功能、免疫炎症以及脑缺血再灌注损伤动物模型的建立等。

胶质细胞反应：胶质细胞反应与神经元功能存在密切的关系。NSFC资助相关研究共310项（11.5%），如小胶质细胞、星形胶质细胞极化的调控与变化规律，神经元-胶质细胞相互作用机制，胶质细胞介导的微环境变化在卒中发生发展过程中的作用等。

免疫炎症机制：中枢神经系统通过血脑屏障与外周免疫系统保持动态双向联系，卒中后神经元、胶质细胞等通过释放信号激活免疫炎症反应，加速血脑屏障破坏和微循环障碍，引起继发性脑损伤[10]。针对卒中免疫炎症机制的研究163项（6.0%），涉及炎性介质、抗炎机制、胶质细胞活化、外周免疫应答等方面。

表观遗传调控：表观遗传学是调控基因表达的重要机制之一。获得NSFC资助的卒中相关表观遗传调控研究有157项（5.8%），包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA等，尤其非编码RNA的研究是近年关注的前沿热点，涉及卒中病理生理机制、诊断与预后生物标志物、预防干预策略等方向。

2.3 卒中影像学评估 随着影像学技术的进步，多模态影像在卒中的快速诊断、病灶识别、病因分型及预后预测等方面的应用优势日渐显著。近10年卒中相关神经影像研究获资助149项（5.5%）。国内学者在缺血半暗带的精准评估，出血转化、恶性水肿、血肿扩大以及动脉瘤破裂的风险预测等方面取得了一系列重要成果[11-14]，但针对相关技术瓶颈的基础理论和技术原理的研究还有待深入。

神经超声技术在卒中病因诊断、评估以及治疗干预中均发挥着重要作用，除了脑血管狭窄或闭塞的评估外，还广泛应用于微栓子监测、右向左分流评价等领域[15]。近10年，NSFC资助神经超声领域研究有12项（0.4%），涉及脑血流调节监测、超声辅助溶栓、超声造影等方向。

2.4 卒中治疗

2.4.1 缺血性卒中急性期治疗 虽然血管再通技术为缺血性卒中急性期的治疗带来了巨大进步，但仍有很多患者即使实现了早期血管再通，仍存在灌注不良、残留神经功能障碍等问题，因此还需要针对这些临床难题背后的科学问题进行研究和探索。在抗栓治疗领域，我国学者充分利用临床资源优势，统筹整合，取得了系列具有国际影响力的成果，如基于药物基因组学的抗血小板药物个体化应用方面的研究推动了卒中精准治疗的进程[16]。

2.4.2 神经保护 许多神经保护药物在临床前研究中被发现能够减轻脑损伤、改善脑功能，但均未能在临床试验中得到验证，其原因值得深入探讨[17]。NSFC资助卒中神经保护相关研究共253项（9.4%），包括兴奋性递质神经毒性、氧化应激、神经炎症、凋亡与自噬等，涉及神经损伤的诸多方面。未来需要建立更加符合人类卒中特征的动物模型，更好地模拟复杂的脑缺血损伤病理生理机制和动态演变规律，进一步发现和筛选神经保护治疗的关键靶标。此外，针对神经血管单元中不同成分及不同成分间相互作用的多靶点药物联合治疗也将是脑保护策略研究的重要方向。

2.4.3 干细胞治疗 干细胞治疗是当前研究的热点之一，NSFC资助卒中干细胞治疗研究128项（4.7%），涉及抗炎、抗凋亡、促进神经血管再生及神经回路形成等领域，还涉及多种信号转导途径参与调控神经干细胞的增殖分化、新生神经元的迁移存活及其与大脑神经网络的整合等理论。虽然干细胞治疗卒中在基础研究领域取得了一定的成果，但其临床转化进展缓慢，仍需深入探索干细胞来源、治疗时机、移植技术等关键问题。

2.4.4 康复治疗 分析神经功能恢复的关键神经环路，解析神经修复的机制机理，有助于促进康复技术与治疗策略的发展。神经调控技术作为前沿热点方向，在神经康复领域发挥着越来越重要的作用，但仍需加强对其基础理论和技术原理的研究。另外，中医药治疗卒中有着悠久的历史，除中医内服疗法外，中医康复技术在临床上也被广泛应用，基于中医理论的基础研究也是关注热点之一。

3 卒中基础研究的机遇与挑战

3.1 卒中神经损伤机理和修复策略 随着卒中急性期治疗手段的进步，我国卒中死亡率逐年下降，卒中研究的重点更加侧重于对神经损伤机理和修复策略的探索。未来需进一步围绕卒中发生、发展过程中神经元死亡、胶质细胞反应和神经再生与修复等关键科学问题，综合运用多种研究手段，阐明神经血管单元各组分的相互作用机制，寻找减少神经损伤及促进功能恢复的关键治疗靶点，建立卒中神经损伤修复策略。

3.2 脑小血管病发病机制与预防干预 CSVD显著增加老年人群的卒中及痴呆风险，已成为近年的研究热点，但目前尚无特异的治疗方法。我国学者在CSVD的流行病学、动物模型及影像评估方面已经取得了较多进展[18-19]，但对其病因机制、预警诊断、干预治疗的认识还远远不足。需要围绕CSVD发生发展过程中微小血管硬化、脑白质损伤、血脑屏障破坏等关键科学问题，研究神经元、内皮细胞、周细胞和胶质细胞等神经血管单元组分及其交互作用的机制和潜在干预靶点，寻找临床诊断和转归评估的标志物，建立CSVD预警模型和精准诊疗策略。

3.3 卒中诊疗新技术 神经病学的发展离不开新技术和新工具的开发和应用。近年来，以服务卒中临床实践为目标，介入微创治疗技术迭代升级，组织工程、非侵入性物理治疗等技术的研究与应用成为前沿热点。超分辨可视化医学成像、分子生物医学诊断、新型纳米模拟、药物脑靶向治疗等新技术、新方法不断涌现，为卒中诊疗进步带来了新的希望。

3.4 卒中研究新范式 随着科学研究范式变革，卒中研究更加强调不同学科间的交叉融合，不仅包括神经科学、影像医学、药物药理等医学学科之间的交叉渗透，还涉及物理、化学、材料工程、信息和计算机科学、人工智能等多学科领域的交叉互鉴。在大数据时代背景下，以高通量组学检测为代表的生物技术日益成熟，以云计算、区块链、人工智能为代表的信息技术高速发展，融合生物技术、生物医学信息挖掘等前沿新兴技术应用于脑血管病领域研究，将极大地推动卒中精准诊疗的进步和卒中研究的跨越发展。

4 结语

我国卒中负担沉重，已经成为重大的公共卫生问题，加强卒中防治日益受到重视。在国家政策的支持下，我国脑血管病研究团队在临床实践中紧跟国际步伐，在流行病学、卒中预防、卒中急性期规范诊疗等方面取得了一系列重要成果和进展。然而，卒中医疗服务水平和健康产业发展还存在很多短板，丰富的临床资源优势尚未很好地转化为科研产出的优势，卒中基础研究滞后于临床研究，需要面向卒中研究的前沿热点和临床实践的技术瓶颈，进一步发现关键科学问题并进行深入系统的基础研究。NSFC医学科学部于2021年在面上项目中首次设立“源于临床实践的科学问题探索研究”专项，加大支持以临床科学问题为导向、以服务临床实践为目标的临床转化研究[20]，激励科研人员从临床实践出发，针对疾病发生、发展、诊断、防治难点，运用创新方法开展研究，发现新规律、阐释新机制，这也为卒中研究提供了重要的政策导向。此外，我国卒中领域研究团队还需进一步顺应医学研究范式变革，推进基础研究和临床研究资源的统筹整合，促进基础研究与临床研究的双向转化，提高卒中领域的科技创新水平，推动脑血管病研究的创新发展。