影像学判断乳头乳晕复合体受累的研究进展

周艺默，张立娜

作者单位：中国医科大学附属第一医院放射科，沈阳 110001

乳腺癌已经成为全球发病率和女性死亡率排名第一的恶性肿瘤[1]，近年来更有年轻化发展趋势，严重威胁女性身心健康。在外科手术、重建技术迅速发展及现代医学模式的影响下，手术术式在肿瘤安全的基础上更要求减少创伤、降低患者心理影响、提高患者生活质量，因此在乳癌根治术基础上优化出现的保留乳房切除术(breast-conserving surgery，BCS)、保留皮肤乳房切除术(skin-sparing mastectomy，SSM)并一期重建术受到了更多患者的欢迎，并广泛应用于临床中。在BCS和SSM中，乳头乳晕复合体(nipple-areola complex，NAC)均需被切除，术后因乳头缺失导致的患者对手术效果的不满以及心理自卑是该术式的最大缺陷。然而在乳腺切除术后标本中，临床正常的乳头隐匿性恶性侵犯的发生率为0%～58%[2-4]，造成很多不必要的NAC牺牲。为兼顾治疗效果及患者的精神心理诉求，保留乳头乳房切除术(nipple-sparing mastectomy，NSM)应运而生，术前判断NAC是否受侵对手术术式的选择起到决定性作用，但由于缺乏术前判断NAC 受侵的金标准，选择适合行NSM 的患者成为手术的重点及难点。影像学作为重要的辅助检查手段，可为术者提供一定的参考信息。本文就应用影像学方法术前预测NAC受累情况的研究进展予以介绍。

1 乳腺X线摄影

乳腺X 线摄影具有成像速度快、价格低廉、显示钙化病变清晰等优势，目前是临床乳腺筛查及疾病诊断的首选方法之一。关于影像预测NAC 受累的探索，多数学者认为乳头-肿瘤距离(nipple-tumor distance，NTD)，即乳头基底部至肿瘤边缘的最短距离是可靠的预测因素，且NAC 受累率与距离呈负相关[5-6]，但阈值的设定却无定论，2 cm 是目前的常用阈值，Pirozzi 等[7]认为阈值无法得到统一结论的原因是测量及活检的选择标准、不同病理类型的宏观特征和侵袭模式在乳腺X 线摄影上表现的差异，尤其是导管原位癌，病理测量的浸润范围通常大于影像显示的病灶范围[8]；另一种解释是距离的测量受患者临床症状及压迫程度影响较大[9]。乳腺X 线摄影显示肿瘤大小的预测价值则远远低于预期，D′Alonzo 等[10]认为主要原因是乳腺X 线摄影无法反映病灶边缘的非侵袭部分。有学者认为乳腺X 线摄影能够提供信息的预测效能较低，Petit 等[11]在排除了肿瘤大小＞3 cm 或NTD＜1 cm 后，仍发现19%的NAC 受累阳性；Crowe 等[12]在考虑了肿瘤大小及中心位置肿瘤因素后发现，隐匿性NAC侵犯的发生率仍有16%。

Schecter 等[6]将NTD、肿瘤大小及分期联合分析，推导出NAC 受累预测模型的方程NACIS=(3.663×大小)+(2.978×分期)-(0.808×距离)-1.465，结果NACIS≥-0.3665 认为NAC 受累阳性，NACIS＜-0.3665 认为NAC 受累阴性，敏感度、特异度及阴性预测值达92%、77%及93%，可用于临床选择NSM 的适应人群。这一结果让人振奋，但因该方法中肿瘤的大小和分期最终依赖于病理结果，大大限制了临床的应用范围。

尽管乳腺X 线摄影能够提供一定的预测信息，但目前的研究多集中于传统X 线摄影，尤其对于致密性腺体诊断效能有限，正是因为传统X 线摄影难以显示软组织的细微改变，使传统X 线摄影对于NAC 受累的预测基本依赖于间接征象。一些基于X 线检查的新技术如乳腺三维断层摄影、对比增强乳腺X 线摄影有着广阔的应用前景，一些预测因素的诊断价值可能优于传统乳腺X线摄影[13-14]，笔者期待更多研究填补这一空白。

2 超声

乳腺超声是评估乳腺肿块良恶性的常用检查手段，具有动态观察、结合血流及弹性指数分析病变性质的特点，且对于观察导管内病变有着独特的优势。然而由于NAC 位于浅表位置、腺体内导管系统汇聚的复杂解剖特性[15]，以及结果过于依赖操作者水平的特点[16]，超声很难评估乳头下病变及NAC受累的情况。Hwang等[2]的研究认为超声检查对预测NAC受侵没有显著意义。若使用NTD 作为预测因素，Dent 等[17]发现截断距离设定为2 cm和1 cm时，NAC的受累率没有显著差异，与磁共振结果一致。但相比于磁共振的三维成像，超声二维成像的特点限制了其测量肿瘤大小及NTD 的准确性[18]。Lim 等[9]没有采用BI-RADS 系统中规定的特征进行分析，而是将肿瘤与乳头间的位置关系归纳为乳晕下型(肿瘤位于乳头下方但不接触乳头)，导管扩张型(肿瘤位于乳头下方并伴有导管扩张)和浸润型(肿瘤接触或侵犯NAC的任何部分)，并发现浸润型乳头受累率最高。

因超声成像原理导致NAC 等浅表结构观察受限，常规参数可能提供的信息较少，但Lim 的报道所关注的非常规特征，给后续应用超声观察浅表器官提供了新的思路；另外如弹性成像在NAC受侵方面研究的缺失，仍是未来可以探索的方向。

3 磁共振成像

乳腺动态增强磁共振成像对NAC 的受累的研究相对更加深入。

2019 年，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019 年版)》建议将MRI 作为乳腺X 线、乳腺临床体检及乳腺超声以外的补充检查措施。

3.1 直接征象，正常乳头MRI强化模式的破坏

尽管已有文献[19]提到受累的NAC会出现形态学改变，但多集中于NAC的单侧强化、增厚、异常强化方式或与正常组织分界的消失，且结论是与对侧正常乳头对比后得出。磁共振作为显示软组织的最佳成像方式，能够提供如NAC强化、增厚，或肿瘤与NAC 连接等提示NAC 受累的直接证据[17]。除Friedman等[20]于1997年在1.0 T磁共振上对小样本正常乳头形态进行描述外，正常乳头与肿瘤侵犯的乳头的影像特点尚无统一标准，导致不同放射医师评价乳头病变的巨大差异。2019 年Gao 等[21]通过对265名女性的530个正常乳头进行回顾性观察研究，将正常乳头的形态及强化特征进行了定义，即：乳头形态指的是根据乳头的形状来定义的乳头外轮廓，被描述为外翻、扁平或凹陷；乳头强化最外层为表面线性增强(surface linear enhancement，SLE)，指位于皮肤水平边缘薄而光滑的乳头表面强化，其强化程度大于邻近皮肤；紧接SLE 下方未见强化的区域被称为无强化区(no enhancement zone，NEZ)，内部乳头强化指NEZ 区以下但乳头基部以上的乳头强化，具有可辨识的线状或斑片状强化模式。

在确定了正常乳头的MR 特征后，作者在生理学基础上进行了影像-病理学相关性分析，使后续对于病变的MR 异常强化模式研究具备病理基础的支持。病变导致的异常强化模式包括：(1)正常结构的破坏，如Paget 病中表皮层的侵犯导致MRI 上正常SLE 的缺失；肿瘤浸润真皮可使NEZ 和正常内部强化消失；肿瘤浸润时常伴有乳头的严重畸形或乳头溢液，这一发现与Sakamoto等[19]的研究结果一致。但由于一部分以乳房内部为中心的乳腺癌通常由乳头基底部开始侵犯，造成的乳头部强化模式的破坏可能非常轻微；(2)正常边界的破坏，即超出了正常解剖的范围的乳头强化，这一特点的另一作用是NSM 后，评价保留的NAC 及剩余乳房组织是否存在肿瘤复发；(3)强化程度异常，正常的生理性乳头强化几乎总是小于或等于同侧背景实质强化，当强化程度明显升高，尤其是双侧不对称时通常需要进一步关注。

3.2 间接征象

3.2.1 磁共振相关参数

在磁共振图像显示的众多信息中，用于评价NAC 受累的因素包括肿瘤位置、大小、NTD、淋巴结状态等[5,23,25]，NTD 是目前认可度最高的预测因素[10,29],相比于乳腺X线摄影，MRI测量结果更为客观。但对于NTD 的测量方法尚未达成共识，常见方法包括增强图像上轴位或矢状位直接测量乳头与肿瘤间距离、增强图像上乳头-胸壁与肿瘤-胸壁的代数差，以及在最大信号强度投影或多平面重建图像上直接测量[18,26,30]。最新的研究显示，利用动态增强图像进行三维立体自动分割后测算的距离较二维手动测量结果更为准确[28,31]。早期研究建议将NTD 大于等于2 cm 作为NSM 的纳入标准[27,32]，Mariscotti等[26]分别测试了阈值为5 mm、10 mm及15 mm，认为在10 mm时敏感度与特异度可达到最佳平衡，敏感度82%，特异度72%，准确度79%，与部分学者的研究结果一致[10,17]。但Steen 等[27]却认为，若将阈值设置为1 cm，甚至是仔细地询问病史和体格检查(敏感度61%)也比磁共振成像(敏感度56%)在检测隐匿性乳头乳晕受累方面更敏感。有学者试图向更短的距离探索[22,33]，Ponzone 等[24]的前瞻性研究则推荐将可施行NSM 的阈值缩短至5 mm，但Mariscotti等[26]认为5 mm时特异度将低至57%。对于肿瘤大小能否预测NAC 受累仍存在分歧，尽管普遍认为肿瘤直径越大，NAC 受累率越高，但反对者认为真正影响NAC受累情况的应是肿瘤体积占乳房总体积的比值[26]，肿瘤大小这一单一因素无法预测。还有研究认为肿瘤大小与NTD 呈负相关，因为更大的肿瘤体积势必会造成NTD 的缩小[34-35]。而针对肿瘤位置对预测结果准确性的矛盾主要存在于对中央区及外周区定位的不同，但越靠近中央区的肿瘤相较于外周更易造成乳头受累可以达成共识[36]。淋巴结转移被认为是潜在的危险因素，NAC受累可能与淋巴结阳性有关，但与受累淋巴结的绝对数目相关性较低[37]，该因素一般不作为独立预测因素。

3.2.2 NAC-肿瘤间连续强化征

肿瘤从原发部位浸润乳头的方式，主要分为经导管内浸润[38]或通过间质浸润[39]，有时可出现原发病灶与被肿瘤累及的乳头间的跳跃征象[38]，但无论哪种方式，浸润均是在乳房内由原发肿瘤处向乳头方向扩散，因此可能有征象提示两者连续。有研究证实了这一现象[20,30]，并将MRI增强扫描后上出现的连接原发病灶与乳头的强化称为MRI 连续强化征。文献报道中连续强化征的出现率为19.7%～30.2%不等，阳性预测值介于38.8%～96.4%之间[40-41]。Sakamoto 等[19]认为连续强化是预测乳头受累的重要因素，并根据不同组织学类型列举了可能出现的乳头强化形态：如Paget 病常表现为皮肤强化或弥漫性强化、边缘强化；导管原位癌表现为边缘、导管周围或线性强化。但在早期和延迟期图像上同时评估后，只要NTD≤1 cm，任意强化方式的连续强化征与NTD的联合诊断结果准确度都是最高的[4]。Cho 等[30]将连续强化征与单侧NAC 强化、NAC异常增厚对比结合具有较高的特异度和准确度。Piato等[40]的研究证明，连续强化征与乳头收缩联合诊断特异度可达到97.7%；刘壮盛等[42]的前瞻性研究发现，连续强化征评价NAC侵犯的阳性预测值(75.6%)低于阴性预测值(93.4%)，并推测出现这一结果的原因是如有导管内增生性病变或导管内乳头状瘤时，可能出现类似连续强化征的线样强化。

截至目前针对连续强化征的研究数量较少，原因之一可能是连续强化征的出现频率较其他因素略低，数据样本量偏少，但因其较高的特异性，在预测NAC 受累因素中占据重要的地位。总体来说，MRI 因其较高的空间分辨率及软组织分辨率，在观察如NAC 等小器官病变有其特有的优势，因此应用最为广泛，各类直接及间接征象及其参数研究也最为深入。

4 各影像学方式的联合应用

Seki等[25]进一步结合钼靶和MRI结果，提出NAC受累的临床预测模型，将肿瘤大小≥4 cm、乳腺X 线摄影测量NTD＜1 cm、MRI 测量NTD＜1 cm、磁共振显示乳头强化、肿瘤位于中心位置、多中心/多灶性病变、临床淋巴结受累这7 个预测因素分别量化为0 或1 分，通过总得分划分为低(0～3 分)、中(4 分)、高(5～7 分)风险组，帮助外科医生能够迅速评估NSM 的可行性。这一研究综合了临床体征、乳腺X 线摄影及MRI 参数，所需要的数据在临床中也较容易获得，能够有效引导术前临床决策。

NSM能够明显提高患者术后生活质量，越来越受到术者及患者的欢迎，术前明确NAC 受累风险是关键问题，影像评估成为拟行NSM 患者重要的评估方式之一。目前的研究多集中于常规影像方法及序列，且多为回顾性研究，随着影像技术的发展，如扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)[43]、扩散峰度成像、体素内不相干运动等序列可能提供更多信息，尤其DWI 已成为乳腺磁共振预测肿物良恶性的常用参数，能否将小视野扫描应用于NAC 受累可能是未来的一个研究方向。尽管如此，仅通过影像仍是不够的，临床资料如乳头异常临床表现、年龄、病理组织学特点、淋巴结状态及淋巴管浸润，ER、PR 及HER-2 表达，BRCA 基因突变等[44]对NAC 受累的影响也是需要考虑的重要因素，合理结合影像与临床信息有助于为患者提供最优治疗方案。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。