多参数乳腺MRI技术的研究现状及潜力

刘苗苗，张凤翔，卢东霞，杨金花

作者单位：1.内蒙古医科大学，呼和浩特 010100；2.鄂尔多斯市中心医院影像科，鄂尔多斯 017000

由国际癌症研究机构提供的关于全球2018 癌症发病率和死亡率估算值表明：乳腺癌占女性癌症病例的四分之一，是导致死亡的重要原因[1]。现今在中国女性中，乳腺癌发病率和死亡率逐年增加[2]。早期乳腺癌的主要筛查手段以X 线及超声为主，现乳腺磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术逐渐成为乳腺癌高危患者的主要检查手段，并且逐渐成为乳腺X 线和超声检查中不确定性发现的必要补充评估方法[2]。本文就多参数MRI 技术对乳腺疾病的研究现状及潜力综述如下。

1 动态对比增强磁共振成像

新生的肿瘤血管在乳腺恶性肿瘤的发生、发展及转移中具有重要意义，即具有异常血管通透性的专用脉管系统支持了肿瘤对氧气和营养的高新陈代谢需求[3]。动态对比增强磁共振成像(dynamic contast enhancement MRI，DCE-MRI)半定量参数：(1)时间-信号曲线(time-signal intensity curve，TIC)，Ⅰ型为缓慢上升型，Ⅱ型为平台型，Ⅲ型为流出型，Ⅳ型为无明显上升的低平曲线。李卫新等[4]学者认为乳腺癌的TIC 多是Ⅱ型和Ⅲ型，乳腺纤维瘤的TIC 多是Ⅰ型，差异有统计学意义(P＜0.01)，Ⅳ型TIC 仅见纤维腺瘤。(2)最大密度投影(maximal intensity projection，MIP)血管重建，张鑫等[5]学者经MIP 血管重建后乳腺恶性肿瘤的双侧血管分布不对称，而良性病变多无上述改变。

静脉注射Gd-DTPA 后，使用药代动力学模型，计算对比剂在组织流动和从血管内到细胞外间隙渗漏速率相关的功能参数，从而试图模拟与乳腺组织相关的MRI 对比剂分布生理学[3]。Tofts 双室模型是最常用的药代动力学模型，定量参数有：(1)容积转移常数Ktrans，代表对比剂从血管内扩散到血管外的速率常数(单位：min-1)；(2)速率常数Kep，代表组织间对比剂重新回到血管内的速率常数(单位：min-1)；(3)血浆容积分数Vp；(4)血管外细胞外间隙容积分数Ve等。李琳等[6]学者研究表明Ktrans值的顺序为：恶性病变＞良性病变＞正常腺体，对于Kep观察到相似的结果，Ve观察到相反的变化，且乳腺导管不典型增生的Ktrans、Kep值明显低于浸润性导管癌和导管原位癌[6]。Huang等[7]学者提出如果在临床上发现可疑的病变，可以使用Ktrans的“临界”值，Ktrans值较低的病变可以避免活检。因此与常规乳腺MRI 的形态学和动力学曲线类型分析相比，DCE-MRI药代动力学分析在表征乳腺病变为恶性或良性方面有增量价值[3]。另外，定量DCE-MRI 在乳腺癌患者对新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)的疗效评估中有潜在价值，Marinovich等[8]学者通过采用荟萃分析指出，Ktrans值可以作为NAC反应的有效预测指标(通过测量术前和治疗后肿瘤灌注的变化)，优于标准方法(例如肿瘤的体积变化)，所以在乳腺癌的NAC的早期行MRI检查时，可以在预测最终的病理反应提供重要参考价值[7]。

然而，使用药代动力学模型的定量DCE-MRI 仍然有许多限制，比如在T1 弛豫时间及AIF 等的选取对定量分析有潜在误差，所以有必要使用标准化技术得出进一步的数据，从而发挥DCE-MRI 真正的潜力[9]。DCE-MRI 评估NAC 后监测肿瘤反应中由于肿瘤反应引起的周围瘢痕、坏死、纤维化和反应性炎症，DCE-MRI常常高估病变的程度。

2 扩散加权成像

扩散加权成像(diffusion weighted image，DWI)可以提高区分乳腺良恶性病变的特异度[10-11]，还可以通过测量表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)来定量测量乳腺肿瘤内部水分子运动情况，用于监测化疗反应，评估腋窝淋巴结并预测肿瘤的生物学行为[12]。但ADC 值在微观上不仅受水分子扩散的影响还受毛细血管微循环灌注的影响。同时ADC 值的测量也会受到不同b 值的影响，从而导致ADC 值的测量误差。当b 值增大时，MRI 图像的信噪比减低，导致对小病变的漏诊。因此，ADC值不能准确地反映组织的结构特点及生理信息[10,13]。

1986 年Le 等[14]学者提出体素内不相干运动成像理论是基于多b 值DWI 成像获取的数据通过双指数模型计算可得到组织的四种扩散参数值及对应的表示图(包括水分子扩散和微循环灌注信息)。体素内不相干运动成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)定量参数有：(1)标准扩散系数，同时受扩散和灌注影响。(2)真实扩散系数(D值/ADCslow)，代表组织内扩散成分。(3)灌注相关扩散系数(D*值/ADCfast)，代表组织微循环灌注有关的扩散。(4)灌注系数(f值)，代表在组织的毛细管中受微循环影响的灌注比例[13,15]。Mao 等[13]学者回顾性分析了112例124个乳腺病变的患者，结果表明恶性病变患者的D 值明显低于良性病变患者的D 值(P=0.00)，恶性病变组的D*值、f 值高于良性病变组的D*值、f 值(P=0.113、P=0.035)，其中D 值的敏感度、特异度和准确度分别为83.0%，86.7%和85.5%，恶性病变的Ki-67染色指数与D值呈负相关(P＜0.01)。另外Tamura等[16]学者分析得出在乳腺癌亚型非浸润性导管癌的f值大于浸润性导管癌。但渠静静等[15]学者得出不同结论：恶性病灶的f值低于良性病灶，差异无统计学意义(P＞0.05)，D*在乳腺良、恶性病变中差异不显著，且标准扩散系数(ADCstand)的灵敏度、特异度较D值高。而Mao等[13]和Liu等[17]学者得出类似的结果：D值在区分乳腺良恶性病变中显示出更高的灵敏度和特异度，D值是一个很有前景的诊断指标。余哲歆等[18]学者探讨了IVIM 对乳腺癌免疫组化指标的预测价值，研究结果表明ADC值、D值及f值在对乳腺癌人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)-2 阳性表达有一定的诊断效能，但其预测HER-2 阳性表达的效能欠佳。Che等[19]学者将36例局部晚期乳腺癌患者根据手术病理标本分为病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)组和非病理完全缓解(nonpathologic complete response，non-pCR)组，在NAC 之前，pCR 组的f 值显著高于non-pCR 组(32.40% vs.24.40%，P=0.048)，在NAC的第二个周期结束时，pCR组的D值显著 高 于non-pCR 组，pCR 组 的f 值 显 著 低 于non-pCR 组(P=0.001；P=0.015)，pCR组中的D*值略低于non-pCR组(P=0.507)，研究结果显示，尤其是D和f值，在局部晚期乳腺癌的治疗前预测和NAC早期反应监测中显示出潜在价值。

然而，不同组织类型、不同分级的乳腺癌的血管分布及血管复杂程度，造成IVIM模型计算的复杂性，且与b值的选择、回波时间及感兴趣区(region of interest，ROI)的勾画等密切相关，造成结果差异。还有一些研究[20-21]指出D值与pCR关系尚有争议，可能是MRI技术差异以及测量方法(如ROI选择等)的不同所致，也可能与肿瘤的异质性及噪声变化有关。因此IVIM双指数成像对诊断及预测乳腺癌NAC疗效有待进一步研究。

基于非高斯扩散理论的磁共振扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)最初于2005 年由Jensen 等[22]教授提出，早期主要用于中枢神经系统，继而用于肝癌、前列腺癌等方面，近年来逐渐用于乳腺疾病[23]。人体组织中水分子的扩散运动并非理想状态，受制于多种复杂因素的影响，DKI 是一种用来评价水分子非高斯分布特征的新的影像学方法。DKI常用的参数值平均扩散率(mean diffusivity，MD)、平均峰度(mean kurtosis，MK)作为DKI 模型的特性指标可以对非高斯分布的水分子进行量化[24]。张锲等[25]学者研究发现乳腺恶性病灶的MK值显著高于良性病灶(P＜0.05)，与Nogueira等[26]学者研究结果一致。Nogueira等[26]和Wu等[27]人发现部分类似的结果，其部分研究显示MD值与MK值在检测恶性病变的敏感度MK 值高于MD 值，而特异度相同，表明MK 值可以为反应肿瘤复杂性提供更有效的信息，从而提高对肿块的诊断效能。然而，基于非高斯分布的DKI 技术不能较为全面地描述水分子扩散运动情况，且由于乳腺肿块的异质性，要选择不同的b 值和扩散方向数目，这导致DKI 的扫描时间较长且图像信噪比下降，所以需要将DKI技术不断优化，进一步探究其潜力。

3 波谱成像

波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是可以通过无创性检查机体物质代谢的一种MRI成像方式，在乳腺疾病的诊断中具有较大潜力。它的诊断能力在于检测癌组织的标志物(含胆碱的化合物)。先前的研究表明，通常恶性乳腺病变中含有磷胆碱，其以3.2 ppm 的化学位移发生共振，若胆碱缺乏共振，可以避免对良性病变的活检的可能[28]。Bilal等[29]进行了一项研究，结果表明MRS在区分乳腺良恶性病变中的敏感度和特异度分别为90.62%和94.44%，且与可靠但具有侵入性的组织病理学相比，它相对便宜、安全无创。因此MRS 有望用作高危年龄组肿瘤的补充和筛查序列，以提高检出率和促进早期积极治疗。另外，通过治疗前后对胆碱的观察亦可有效预测局部晚期乳腺癌的NAC 反应。然而，研究指出其在诊断早期乳腺癌和小乳腺肿瘤以及非肿块增强病变方面受到限制[28-29]。

4 新兴MRI技术

4.1 钠成像

钠成像(sodium imaging,23Na-MRI)描绘了由于细胞膜破裂(作为恶性肿瘤的标志物[30])导致的Na+/K+-ATPase 泵衰竭继发的钠水平升高，而显示出检测恶性肿瘤和监测NAC 疗效的希望[31]。对于鉴定和监测Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者的术前系统治疗，钠浓度的变化为综合评估肿瘤微环境提供较全面的基础[32]。其可能有助于改进乳腺病变的检测、表征和治疗监测。然而在1.5 T及3 T的场强，23Na-MRI是有限的。

4.2 磷光谱成像

磷光谱成像(phosphorus spectroscopic imaging，31P-MRSI)在膜磷脂合成中作为反应介质的磷酸单酯，磷酸胆碱和磷酸乙醇胺的浓度升高是癌症的代谢特征。细胞膜代谢可通过质子(1H)-MRS 和磷(31P)-MRS 进行体内监测，可在临床上用于癌症诊断和疗效监测[33]。然而，在1.5 T 和3.0 T 场强31P-MRSI 在临床应用中是有限的。van der Kemp等[34]学者与Wijnen等[35]学者通过7 T 绝热多回波光谱成像研究表明由于健康的乳腺组织几乎没有糖酵解活性，因恶性转化而生成的无机磷酸盐致T2 弛豫时间明显缩短，有望成为肿瘤进展和治疗反应的成像生物标志物。

4.3 化学交换饱和转移成像

化学交换饱和转移成像(chemical exchange saturation transfer imaging，CEST-MRI)在乳腺病变中是有前景的MRI参数，可以可视化溶质的质子和周围大量水分子之间的化学交换过程。内源性CEST 可通过酰胺质子转移效应，基于与移动蛋白相关的质子信息，将肿瘤与正常的乳腺组织区分开来，并可以评估治疗反应的预后[36]。但是，由于高的脂肪信号，在乳房CEST 成像中容易出现伪像。Zhang 等[37]学者提出CEST-Dixon 序列在纯水图像中得到均匀的脂肪抑制图像，其研究表明雌激素受体阴性的浸润性导管癌组中1 ppm 处的CEST 对比度高，并且与Ki-67 的相关性最高。尽管如此，Zaric 等[38]学者认为在关于CEST-MRI 在乳腺中的研究中，其可能成为表征乳腺肿瘤的有价值的生物标志物，还需要进一步研究探索。

4.4 血氧水平依赖性成像

肿瘤缺氧已被认为是乳腺癌异质性的重要特征和关键驱动力，为了在缺氧条件下生存和生长，肿瘤细胞会选择适应性机制[39]，血氧水平依赖性成像(blood oxygen level-dependent MRI，BOLD-MRI)的设计是基于缺氧的成像生物标志物和缺氧激活的抗癌药物，是一种非侵入性评估乳腺良恶性肿瘤方式。Stadlbauer 等[40]研究指出与良性病变相比，乳腺癌病变消耗的氧气更多，缺氧和新生血管增多，因此通过非侵入性观察并提供乳腺癌独特的瘤内异质性，未来可用于开发基于缺氧的成像生物标志物并指导用缺氧激活的抗癌药物进行靶向治疗。然而，这种新型MRI 技术对肿瘤缺氧和新血管形成评估的性能和实施方式仍有待进一步研究[40]。

4.5 正电子发射断层扫描/MRI

正电子发射断层扫描/MRI(positron emission tomography/MRI，PET/MRI)一种新兴的成像技术，可以与PET 数据同时采集多个MRI 参数。潜在优势可能是在检测乳腺疾病范围内以及腋窝和腋窝外淋巴结转移方面具有更高的灵敏度[41]。PET/MRI在乳腺癌分期，远处转移灶检测，预后预测，以及处理方式选择上具有附加价值[42]。从而为乳腺癌患者提供定量的预后信息，因此有可能通过改善风险分层来实现量身定制的治疗[8]。在未来，PET/MRI 的综合和融合应用将成为乳腺癌患者临床管理的重要参考依据。

5 总结与展望

综上所述，使用定量DCE-MRI和DWI可以提高识别乳腺癌的准确性，联合特异度显著提高。另外，非增强组合序列在乳腺病变的诊断中也颇具优势，可作为乳腺病变筛查时的MRI常规序列[43]。由于DCE-MRI的限制性，需要通过各序列间的优势互补才能显著提高对于良恶性乳腺疾病的准确度和特异度。近几年的研究中，乳腺的新型参数(23Na-MRI、31P-MRSI、CEST-MRI、BOLD-MRI 以及PET/MRI 的混合成像等)在乳腺成像领域正在积极建立。多参数乳腺MRI 技术不仅提高了我们对乳腺疾病诊断的准确度，而且还可能应用在乳腺癌不同方面(例如增殖情况、是否转移、肿瘤缺氧、受体表达、肿瘤抗原水平和治疗反应等)的检出和预测，从而为协助临床医师制订和改善治疗方案提供参考依据。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。