心房颤动合并心力衰竭患者长期心室率控制的实践与认识*

崔亦锴 汤日波

心房颤动(简称房颤)和心力衰竭(简称心衰)是心血管领域二十一世纪两大流行病[1]。两者拥有许多共同的危险因素，并互相促进。超过一半的心衰患者会发生房颤，超过三分之一的房颤患者会发生心衰[1]。同时，房颤合并心衰患者预后更差[2]。无论是房颤患者还是心衰患者，都面临心率管理问题。笔者将着重围绕房颤合并心衰患者的心室率控制进行综述。

1 节律控制与心室率控制

节律控制策略和心室率控制策略是房颤的两项重要治疗策略。对于两种策略的选择，现有证据结论不同。多中心随机对照试验AF-CHF 显示，对于房颤合并左室射血分数(LVEF)＜0.35的心衰患者，心室率控制策略在降低全因死亡率方面不差于药物节律控制策略，其二次研究发现，两种策略对患者纽约心功能分级、6 min步行试验结果及生活质量评分的改善能力相同[3]。这种中性结果可能来自于抗心律失常药物的低效性及副作用。大型随机对照研究CASTLE-AF提示，对于LVEF≤0.35 的房颤患者，相较于药物治疗，导管消融术显著降低全因死亡率[4]。但这项研究着眼于比较导管消融术与药物治疗，未将药物治疗方案细分为心室率控制与节律控制。

在房颤合并射血分数保留心衰(HFp EF)患者中，回顾性研究GWTG-HF 发现，对于房颤合并HFp EF 患者，节律控制组(包括节律控制药物与射频消融术)有更低的全因死亡率[5]。而美国一项小型回顾性研究发现，对于房颤合并HFpEF患者，心室率控制与节律控制(包括节律控制药物与射频消融术)并无差别[6]。

2 心室率控制目标

RACEⅡ研究证实，与宽松心室率控制策略(静息心率≤110次/分)相比，普通房颤患者无法从严格心室率控制策略(静息心率≤80次/分，中等运动时心率≤110次/分)中获益[7]。窦性心律心衰患者能够通过控制心率获益。面对两者的矛盾，房颤合并心衰患者应寻找特定的心室率控制目标。现有研究结果不一致。

对于房颤合并射血分数降低心衰(HFr EF)患者，现有研究提示，严格的心室率目标不能改善预后。对MAGGIC 研究中房颤患者单独分析发现，对于房颤合并HFr EF患者，心室率(＜77、78～98、＞98次/分)与死亡率无关[8]。对PARADIGM-HF研究与ATMOSPHERE 研究中的房颤患者进行荟萃分析发现，房颤合并HFrEF患者的心室率与患者心源性死亡或心衰再住院无关[9]。不仅如此，Rienstra等[10]发现对房颤合并严重心衰患者(LVEF＝0.23±0.08)，低心率组相较于高心率组(≤80次/分vs＞80次/分)有着更高的全因死亡率。

对于房颤合并 HFp EF 患者，结论不同。通过对GWTG-HF研究的数据进行回顾发现，对于射血分数中间值心衰(HFmrEF)或HFp EF合并房颤患者，无论心室率＞或＜75次/分，患者均能通过降低心室率来减少全因死亡，但从房颤合并HFr EF 队列中无法观察到这个现象[11]。对OPTIMIZE-HF数据进行回顾性研究发现，对于房颤合并HFpEF者，将心率控制在70次/分以下能够降低患者全因死亡率[12]。上述结论均来自回顾性研究，尚需随机对照试验的验证。

因此，房颤合并HFrEF 患者应采取宽松心室率目标(＜110次/分)作为起始控制目标[13]。对于房颤合并HFp EF患者，可采取更为严格的心室率起始控制目标。

3 心室率控制药物

β受体阻滞剂，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(non-dihydropyridine calcium channel blocker，NDCC)，地高辛类三类药物被广泛用于控制房颤心室率。此外，胺碘酮也是备选药物。

3.1 β受体阻滞剂 不同于β受体阻滞剂能够显著降低窦性心律HFr EF患者的死亡率，对于房颤合并心衰患者，研究结果并未给出统一的结论。瑞典观察性研究提示，对于房颤合并HFr EF患者，β受体阻滞剂显著降低患者死亡率[14]。AF-CHF研究[15]事后分析发现，β受体阻滞剂显著降低房颤伴LVEF＜0.35患者的死亡率。尽管多个研究都提示β受体阻滞剂在房颤合并HFr EF患者中的有利作用，多个大型随机对照试验的荟萃分析却得出了不同的结论。Kotecha等[16]对11个检验β受体阻滞剂在心衰患者中作用的大型随机对照试验进行荟萃分析发现，无论患者初始心率如何，β受体阻滞剂不会影响房颤合并HFr EF 患者的死亡率[HR

＝0.96，(0.81～1.12)；P＝0.58]。

对于房颤合并HFp EF患者，我国回顾性研究发现，β受体阻滞剂与患者死亡率降低相关，但同时与心衰再住院的增加相关[17]。对于此类患者，尚无更可靠证据。

在最新研究中，Karwath 等[18]利用基于神经网络的层次聚类算法，将9个β受体阻滞剂相关随机对照试验中的房颤合并心衰患者依据基线特征进行患者分组，发现β受体阻滞剂能够降低一组死亡风险较低但射血分数与其他分组接近的年轻患者的死亡率[OR＝0.57，(0.35～0.93)；P＝0.02]。这为下一步在房颤合并心衰这一患者人群中寻找β受体阻滞剂的有效应用对象提供了依据。虽然尚无有力证据证明β受体阻滞剂能够降低房颤伴心衰患者的死亡率，但尚未发现β受体阻滞剂在这一人群中的有害证据。因此，β受体阻滞剂是控制各类心衰患者的房颤心室率的首选药物[13]。

3.2 NDCC NDCC 能够有效控制房颤患者的心室率。因其具有负性肌力作用，指南仅推荐此类药物用于LVEF＞0.40的房颤患者[13]。临床中关于NDCC 对房颤合并心衰患者预后影响的研究较少。

随机对照试验发现，对于房颤合并HFpEF患者，与β受体阻滞剂相反，NDCC有效保留了患者的运动能力，并降低了氨基酸脑钠肽前体水平[19]。这一研究体现了NDCC 在改善房颤患者心脏舒张能力和维护心脏功能上的优势。因此，对于房颤合并HFp EF患者，NDCC 可作为首选心室率控制药物。

3.3 地高辛 DIG 研究为地高辛在心衰患者中的应用奠定了理论基础。Ziff等[20]对包括DIG 研究的地高辛相关随机对照试验进行荟萃分析发现，地高辛不会增加心衰患者死亡率。但相关随机对照试验或是直接排除房颤患者，或是对房颤没有明确记录，这与地高辛广泛用于房颤合并心衰患者的现状存在差别。

近些年，地高辛增加房颤合并心衰患者死亡率的证据不断出现。ROCKET-AF研究[21]事后分析发现地高辛会增加房颤伴心衰患者全因死亡率，且以心源性死亡与猝死为主。对AF-CHF研究的事后分析发现，地高辛增加房颤合并HFr EF患者的全因死亡，且主要原因为心律失常[22]。这可能因为地高辛能够显著增加心衰患者超高心率(心率≥200次/分)的室性心动过速或心室颤动风险[23]。不同的是，对于Aristotle研究的事后分析提示，对于房颤伴心衰患者，如果入组时就已经使用地高辛，继续应用地高辛与患者的死亡率无关，而入组后开始加用地高辛与患者死亡率增加独立相关。并且，对于房颤合并心衰患者，尤其在地高辛血清浓度大于1.2 ng/ml的情况下，血清地高辛浓度与患者死亡率独立正相关[24]。

大量的研究提示了地高辛在房颤合并心衰患者中的劣性结果，但最新随机对照试验发现，对于房颤合并心衰患者，小剂量地高辛在6个月时对生活质量的改善与小剂量比索洛尔相同，但在EHRA 分级和NYHA 心功能分级的改善上优于比索洛尔。此外，地高辛组的不良事件更少[25]。这一研究虽仍未解答对于地高辛增加房颤合并心衰患者全因死亡风险的担忧，但提示应探究房颤合并心衰患者能否从小剂量地高辛中获益。

尽管目前大量研究提示了地高辛在房颤合并心衰患者中的潜在危害，但在2020 年ESC 房颤指南中，地高辛仍然是房颤患者控制心室率的二线用药[13]。结合目前研究，应用地高辛时应从小剂量开始，并严格检测患者地高辛血药浓度。

3.4 胺碘酮 胺碘酮的安全性一直受到质疑。Andrey等[26]通过观察性研究发现，胺碘酮与心衰患者尤其是HFp EF患者的全因死亡率增加相关，并且差异主要来自非心血管死亡。对于房颤患者，Chang等[27]发现胺碘酮与服用新型口服抗凝药的患者的大出血几率增加独立相关。因此，胺碘酮仅应作为心室率控制的最后一种手段用于房颤合并心衰患者心室率的控制[13]。

4 房室结消融+心室起搏

最新随机对照试验提示，对于窄QRS波(QRS波时限≤110 ms)的永久性房颤伴心衰患者，与心室率药物控制相比，房室结消融联合心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)有效减少全因死亡[HR＝0.26，(0.10～0.65)；P＝0.004][28]，并改善活动能力、减轻心衰症状[29]。因此房室结消融联合CRT 应作为心衰合并房颤患者心室率控制手术策略的重要方式。考虑右室起搏对心功能的影响及既往研究证据，CRT 应为首选。对于新型起搏方式，房室结消融联合His束起搏已在房颤合并心衰患者中验证有效[30]。回顾性研究发现，对于房室结消融的房颤伴心衰患者，His束起搏是CRT 的可行替代方案[31]。新兴的左束支区域起搏尚未在房室结消融的房颤患者中与CRT 比较。

对于伴有心室传导障碍(QRS波时限＞120 ms)和永久性房颤的心衰患者，与单纯CRT 治疗相比，CRT 联合房室结消融治疗能够长期改善左室功能和运动能力[32]，并且降低埋藏式心脏转复除颤器电击发生率，减少全因和心衰住院[33]。因此，房室结消融联合心室起搏将有更广泛的适用范围。

5 总结

心室率控制治疗是房颤合并心衰患者管理的重要部分。但尚无有力证据证明药物心室率控制策略能够降低房颤合并心衰患者死亡率，因此，控制症状仍是现阶段心室率控制的主要目标。对于手术策略，尽管新型起搏方式发展迅速，房室结消融联合CRT 仍是药物无法控制症状的永久性房颤合并心衰患者的首选。相关问题如最佳的心室率目标、地高辛的应用等，值得进一步的探究。