神经肌肉电刺激对衰老过程骨骼肌功能的研究

李 凯 ，崔婷婷，袁 芳 ，梁植铃，陈健文

（1.第四军医大学西京皮肤医院，陕西 西安，710032；2.广东药科大学药学院，广东 广州，510006 3.中山大学药学院，广东 广州，528478）

人类衰老的过程伴随着骨骼肌质量下降和功能的逐渐加速衰退。有文献报道：30岁以后，每10年，肌肉质量以3%-8%的速率下降[1]。1989年Rosenberg还针对老年人群出现的骨骼肌老化现象，提出了“Sarcopenia”，即：骨骼肌衰减症[2]。尽管目前关于骨骼肌衰减症的定义和诊断标准尚不统一，但是其共同特点是与年龄增加相关的骨骼肌质量和功能丢失[3]。

骨骼肌的收缩依赖于神经的调节和协作，而这一个过程也会随着年龄增长而发生去神经支配。在衰老的进程中，由于肌蛋白平衡受损、肌纤维去神经支配以及运动单位（Motor unit，MU) 重塑，人体内的MU数目会逐渐减少，导致渐进的肌纤维萎缩和流失[4]。

面部肌肉的衰老是皮肤、软组织和骨骼改变累积的结果，其中骨骼肌重塑、肌肉改变也起到重要的作用[5]。

神经肌肉电流刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）也称为肌肉电流刺激（electrical muscle stimulation，EMS），作为一种对抗各种原因导致的肌肉萎缩、去神经支配现象的干预措施，可以保持肌肉质量和数量、减少肌肉萎缩和增加关节自主活动和运动幅度，促进肌肉恢复神经支配，被广泛用于不能开展抗阻训练人群的替代治疗、防止机体各部位肌肉萎缩，保持肌肉力量[6]。NMES还可用于减少水肿、促进组织愈合和减少疼痛等[7,8]。

较之有关NMES被广泛应用于各种原因导致的周围神经肌肉损伤后修复的广泛报道，其在延缓衰老和医疗美容方面的研究和应用值得进一步阐明和关注。

1 微电流刺激作用原理

1.1 微电流刺激作用原理及主要参数设置

通过电流刺激产生肌肉运动的设想，最早可以追溯到1790年，Luigi Galvani 首次发现将电线缠绕在青蛙腿上，可以产生运动。1831年，Micheal Faraday发现电流可以刺激神经产生运动[9]。1925年，Charles Sherrington提出了运动单位（Motor unit，MU）的概念，即：一个脊髓的α-运动神经元或脑干运动神经元，和受其支配的全部肌肉纤维所组成的肌肉收缩的最基本单位就是一个运动神经元[10]。在此基础上，Henneman提出了肌纤维招募理论（Henneman size principle）即：肌肉收缩克服外部阻力的过程中，肌纤维遵循着从小到大的原则被募集[11]。根据肌纤维招募理论，主动收缩过程中招募运动单位，是一种不同步的从慢肌纤维到快肌纤维扩散的模式[11]。NMES作用原理是通过将电极固定于肌腹表面或直接作用于运动神经后，利用一定频率（一般为20～50 Hz）电流，刺激特定神经或肌肉，使得运动神经轴突或其分枝去极化，募集运动神经元，最终引起肌肉收缩或抽搐，从而达到提高肌肉功能、减少肌肉萎缩，对抗衰老、促进肌肉康复、改善运动表现等目的[12]。

研究显示，NMES兴奋组织的刺激效率取决于组织特性及各种刺激参数，且仪器的参数会影响肌肉疲劳产生的快慢[13]。NMES的常见参数，包括刺激频率、脉冲脉宽/维持时间、循环次数、强度、脉冲坡度时间、波形、“开关”时间等，选择不同参数和电极的放置位置可以产生不同的刺激模式和效果[7,14]。

1.2 刺激频率

刺激频率一般为30～50Hz范围，增加刺激频率达到更好肌肉收缩效果的原理是因为可以增加每个运动单位的力矩输出，但是不能激活更多的运动单位。当刺激频率增加到一定程度，肌纤维产生的力矩达到最大值后，再增加刺激频率反而会导致肌肉疲劳和肌力降低[13]。有研究显示，刺激频率从低到高的渐变刺激方式，较之恒定的频率具有更好的效果[15]。

1.3 刺激强度

刺激强度即电压，其强度越高，就可以激活更多的运动单位。与此同时，刺激强度过高会激活电极附近支配拮抗肌肉的神经纤维，反而降低效果[13]。在选择刺激强度时，需要结合个体耐受性、刺激部位的皮褶厚度等综合考虑，确定最适合的刺激强度[15]。

1.4 “开关”时间

尽管延长刺激时间可以使得肌纤维更易克服电阻，运动单位激活更为容易，从而增强肌力。同时，刺激时间过会长也引起肌肉疲劳，导致效果降低。研究认为以一定的刺激间隔时间进行刺激，可以使神经肌肉系统得到休息调整[15]。“开关”时间即：刺激时间和间隔时间，其常用的范围从1：1到1：5[15]。

1.5 脉冲宽度

NMES通常采用30-50 Hz的双相脉冲，脉冲宽度为200～400μs[7]。脉冲宽度越大，能够激活的神经纤维直径范围越大，且直径较大的神经纤维首先激活。即：脉冲宽度增加，激活的神经纤维直径平均值减少，但是纤维总数增加[15]。当脉冲值达到一定范围后，被激活的神经纤维数目达到最大值，将不再变化[16]。

1.6 波形

常见的波形有对称、不对称、单相、双相、多相等，目前应用较多的波形为对称双相波形[7,15]。实际使用过程中，必须整合各个参数，方能达到最佳的效果[15]。

2 NMES 作用机制

伴随着衰老的进程，出现的骨骼肌萎缩是一个复杂的过程[17]。老年人缺乏运动、营养不良和激素水平的改变，导致神经肌肉接头数目减少，毛细血管血供受损，卫星细胞数量减少、炎症细胞的渗出和氧化应激导致的负氮平衡，以及线粒体功能失衡引起的代谢不正常（如胰岛素耐受）等，均会导致肌肉修复能力的降低、共同加剧骨骼肌肌肉的质量和数量的降低[18]。

2.1 防止肌纤维去神经支配

无论是中风或脊髓损伤引起的肌无力和麻痹，还是衰老导致的渐进性的肌肉萎缩，肌纤维去神经支配都参与其中，导致肌肉因为缺乏神经支配，无法产生自主收缩，最终影响肌肉功能[4]。

NMES可以刺激肌肉被动收缩，达到防止各种原因引起的去神经支配引起的肌肉萎缩，保持肌肉的重量和功能。NMES刺激运动突触去极化，直接将下行信号传递到运动终板，激活肌纤维运动单位，这一过程并不涉及中枢神经系统[19]。反过来，来自去极化，肌梭、神经腱梭和皮肤感受器的传入神经信号激活脊髓神经元，再下调运动神经。这样传入和传出神经两方面同时发挥作用，最终使得中枢和外周神经都参与，从而有效控制各种原因引起的去神经支配，达到延缓衰老伴随的骨骼肌去神经支配现象[20]。

2.2 促进轴突和运动单位再生

NMES可以促进轴突和运动单位再生，促进周围神经再生和恢复肌肉神经支配[21]。动物试验显示：NMES可以刺激轴突再生的重要营养因子BDNF等的表达，加速神经肌肉接头处的轴突再生和肌肉神经支配的恢复过程。相关机制与通过原肌球蛋白相关的激酶受体B(trkB)，激活BDNF-PLC/Ras-PI3K/MEK信号通路有关[22]。

除此之外，NMES产生的电场可以刺激雪旺细胞（Schwann cell，SC）分裂再生。SC再生形成的Bungner带为轴突再生提供支撑并且起到定向作用，并且SC还可以与再生轴突形成缝隙连接和紧密连接，完成各种物质的交换[23]。NEMS可以对轴突内的结构蛋白、微丝和微管具有产生趋向作用，加速细胞结构蛋白的运输，为轴索再生提供物质基础[24]。

2.3 NMES 促进血液循环

骨骼肌里的的毛细血管分布直接关系到氧气和营养物质在肌肉的运输，氧气直接关系到肌肉纤维的生长长度。随着衰老，骨骼肌肉里的毛细血管的结构和功能的改变，会影响肌肉的质量[25]。高频率的NMES可以改善肌肉的毛细血管，刺激血管再生和肌肉纤维的毛细血管化[26]。电刺激还可以刺激感觉神经末梢，进而激活轴突反射，引起血管扩张[15]。

2.4 NMES 改善肌肉形态

研究显示：肌肉横断面积（CSA）和肌肉力量呈高度相关[3]。健康老年人的股侧肌和股内侧肌通过8周的高频率NMES（75 Hz）干预，可以明显增加CSA[20]。针对89名75到96岁生活可以自理的老年人群为期4个月的NMES干预结果表明：NMES可以诱导和提高膝伸肌的CSA，NMES结合自主运动组，效果则更加明显[27]。9周的NMES可以增加快肌纤维的直径和占比，但是会降低慢肌纤维的直径[28]。上述骨骼肌形态学的改变，也反映了NMES对于防止肌肉萎缩的作用。

2.5 NMES 改善骨骼肌能量代谢

NMES可以改善能量消耗、碳水化合物的氧化过程和整个机体的血糖代谢[29]。低频率NMES刺激可以使得三羧酸循环的限速酶柠檬酸合成酶的活性水平增加9%～31%[30]。

综上所述，NMES可以通过刺激轴突和运动单位再生、防止肌纤维去神经支配、改善突触和运动单位的营养供给，促进肌肉血液循环，改善代谢等，达到对抗因衰老导致的各部位肌肉的萎缩和功能衰退。

3 NMES 延缓衰老的应用效果

3.1 延缓面部衰老

面部老化由多种因素导致，涉及皮肤、及其深层软组织如：脂肪、肌肉、筋膜韧带等。深层软组织的改变主要体现在因为胶原蛋白、脂肪和肌肉等流失导致的容积丢失和重力作用所致的肌肉、韧带附着点下移，最终引起松垂[31,32]。

尽管衰老是正常的生理过程，但是骨骼肌纤维具有一定程度的可塑性，肌肉萎缩和流失的现象可以通过训练得到逆转[33,34]。根据这一原理，通过各种训练，或者仪器防止肌肉萎缩，就可以一定程度达到对抗面部老化的效果。虽然抗阻训练被证实是一种有效的对抗神经肌肉衰退的手段，但是特定情况下，如面部肌肉等特殊部位肌肉，无法进行抗阻训练。通过脸部瑜伽来改善面容的临床研究显示：通过进行针对脸部肌肉的特殊运动，可以改善面中部和下部的丰满度，其机制与训练促进了面部肌肉肥大有关[32]。亦有研究显示：利用NMES装置连续刺激面部皮肤20分钟/天，一周5天，连续12周，可使颧大肌厚度增加18%，肌肉硬度、张力和提振均得到改善[6]。

针对社区65岁以上社区健康老年人的随机、双盲，安慰剂对照试验显示，采取一周6次，每次20min，持续6周的NMES治疗，电流强度逐渐增强至6.0～7.5mA，较之安慰剂组低于0.5mA电流刺激，NMES干预可以有效增强面部咀嚼肌厚度和最大咬合力[35]。

3.2 维持衰老人群的肌肉功能

骨骼肌占人体重量40%,內含有大量卫星细胞干細胞,因此具有高可塑性及再生能力。针对健康老年人群研究显示：NMES刺激8周可以通过促进卫星细胞和肌纤维融合，达到改善骨骼肌再生的作用[35]。多项关于NMES针对健康老年人群不同部位肌肉的干预提示：NMES可以一定程度改善衰老肌肉的质量或力量[36]。以能够生活自理的健康老年人群为研究对象，ES可以提升肌肉扭矩和功能，同时还增加快肌纤维的大小[37]。300 ms、70 Hz、20～60 mA电刺激健康老年人的足部背屈肌，可以改善步态摇摆，增加踝部肌肉力量[38]。NMES干预还可以缩短老年人完成日常活动所需时间（如爬楼梯），并且具有更高水平的肌肉力量和下肢力量[39]。通过NEMS可以有效改善因衰老导致的肌肉功能衰退，使得老年人具有更佳的步态和平衡能力[40]。

上述NMES对抗健康衰老人群不同肌肉群的功能衰退和质量降低的效果，从另一个方面证实了该类仪器对抗因衰老导致的肌肉萎缩的效果。

4 NMES 局限性

不同于生理性的运动神经刺激激活一个运动单位里所有肌肉纤维的特点，NMES直接非选择性地激活电极附近的肌纤维，而非激活完整的一个运动单位[21]。NMES激发的肌肉收缩力量通常也比较低，通常小于最大自主收缩力（maxium muscle capacity,MVC）的50%。NMES激发的力量降低也很迅速，即：容易产生肌肉疲劳。NMES激发的肌肉力量相对较低，且易快速导致肌疲劳的特点，限制了NMES对于神经肌肉系统的刺激和肌肉的适应性肥大和生长[7]。同时，神经肌肉电刺激具体作用于健康人体的电刺激参数最佳搭配还未确立，其效果还有待大量、不同人群的临床试验进行验证。

5 展望

自1964年，电流刺激被用于纠正中风后半身不遂患者离床活动后的足下垂至今[41]，NMES的应用已经从疾病或者术后患者的康复，逐渐扩展到健康人群对抗衰老和面部美容[6,42]。尽管目前，对抗面部老化的最直接有效的方法仍是面部除皱或面部提升，但是NMES具有不良反应轻微、易于操作且无创等特性。基于前述关于NMES装置可以促进皮肤血液循环，防止刺激局部肌肉流失、促进肌单元神经修复的基础研究，以及该类仪器在防止肌肉流失、促进血液循环、止痛、刺激皮肤伤口愈合、促进药物经皮导入和透皮吸收等的研究[42]，通过NMES防止面部肌肉流失，延缓面部松弛和下垂的效果，值得进一步研究和关注。