595nm 脉冲染料激光治疗皮肤血管性疾病研究进展

侯 玥，梁 杰

（广东医科大学附属医院 整形外科，广东 湛江，524000）

自1960年西奥多梅曼设计了第一台红宝石激光器以来，激光生物学作用机制的研究及激光医疗设备的研制迅猛发展。1963年，美国的Goldman L.尝试利用激光的生物学效应进行皮肤疾病的治疗，并成功用红宝石激光治疗良性皮肤损害和文身。1981年，Anderson和Parish发现皮肤血管可被染料激光选择性破坏，氧合血红蛋白能选择特定波长而又不被其他色基（黑色素）吸收的激光。1983年，他们提出选择性光热作用理论（Theory of selective photothermolysis)，其精髓是根据不同组织的生物学特性，选择合适的激光参数，以保证最有效治疗病变部位的同时，对周围正常组织的损伤最小。根据该理论设计的脉冲染料激光（Pulsed dye laser，PDL），其能量可选择性被血红蛋白强吸收，而水和黑色素吸收率低，激光能量转化后有目的地导致血红蛋白升温、凝固，继而引起血管内皮与血管壁蛋白的变性、凝固、坏死，逐渐纤维化，最终被机体吞噬系统吸收。综合皮肤色素影响、组织穿透能力等因素，595nm波长脉冲染料激光是目前临床最常用于治疗皮肤血管性疾病的激光器之一，笔者现将595nm脉冲染料激光治疗皮肤血管性疾病的临床应用进展综述如下。

1 鲜红斑痣

鲜红斑痣 (Port wine stain，PWS) 俗称“红胎记”，是一种良性、先天性毛细血管扩张畸形，其发病率约为0.3%，病变皮肤或黏膜表现为鲜红色、暗红色或紫红色斑片，压迫退色，大小、形状、数量不定，边缘与正常皮肤分界清晰、一般不高出皮肤表面，病变内可有结节或疣状物生长。病理检查可见真皮内存在畸形的毛细血管团，畸形血管随年龄增长可能出现不同程度的扩张[1]。脉冲染料激光是目前临床治疗鲜红斑痣最常用的激光，585nm或595nm波长激光能被氧合血红蛋白很好地吸收，但相较之下595 nm 波长激光的组织穿透性更好，且595 nm PDL可提供0.45ms～40ms可调的脉宽，在保持血管特异性的基础上,又减少了治疗时可能出现的血管爆裂、出血、紫癜等现象;同时结合使用表皮冷却技术,以允许使用更高的能量而不增加表皮损伤的风险，也减轻了治疗时的疼痛感，使疗效进一步提高。目前已有众多的研究表明595nm PDL对PWS的确切疗效，并探究了影响其疗效的各种因素。Liu等研究者调查了使用595nm PDL治疗中国患者PWS的有效性，结果在完成研究的184名患者中，有83.2%的患者取得了优异或良好的改善，并发现76%的面部PWS、43%的颈部PWS和20.8%的躯干或四肢PWS有＞75%的改善。其中仅11例（6.0%）出现明显的色素沉着，但可在6个月内消退[2]。国内另一项对261例PWS患者的回顾性研究结果显示，所有患者在经平均4到5次595nm PDL治疗后都有所改善，并在评估了疗效与不同治疗次数、病变部位、颜色以及肥大程度和激光脉宽选择的相关性后，发现干预越早，疗效越好，位于脸颊、颈部和前额的病变的治疗效果优于口腔、眼眶和鼻子区域的病变，建议使用小于3 ms的短脉宽进行4至5次的PWS治疗[3]。一份对259例病例的回顾性研究也提示，PWS的颜色、面积、解剖部位和治疗次数是影响疗效的主要因素[4]。Yu等对595nm PDL治疗的两种光斑大小（7mm和10mm）之间的安全性和效果进行了对比，结果表明不同光斑大小、不同治疗间隔时间的疗效和安全性没有显著性差异，但10mm光斑能更有效地减少能量密度、缩短治疗时间，且不增加副作用[5]。595nmPDL对于具有较深肤色患者的鲜红斑痣也同样拥有良好且安全的疗效，但由于表皮中的黑色素可与血红蛋白产生竞争性作用，PDL治疗可能导致非特异性热损伤，并且使血红蛋白吸收的能量不足，从而增加了不良反应的风险，使治疗的有效性降低，因此结合表皮冷却技术可有效提高深肤色患者治疗的安全性[6,7]。虽然经过PDL治疗的病灶大部分在颜色及大小上获得改善，但仍有报道表明还有约20%的病灶可出现治疗抵抗[8]。有研究者发现，在体内反射共聚焦显微镜下，抵抗型PWS血管具有显著更高的血流量、更大的直径，并且位于皮肤更深处[9]。因此，临床上可选择联合其他激光与药物治疗抵抗型或更深的鲜红斑痣[10-12]。

2 血管瘤

血管瘤包括婴儿血管瘤、Kaposi样血管内皮细胞瘤、丛状血管瘤等，而目前脉冲染料激光针对于婴幼儿血管瘤的治疗已得到广泛的研究与临床应用。婴幼儿血管瘤(Infantile Hemangioma，IH)是一种发生在皮肤和软组织的良性肿瘤，病理表现为血管内皮细胞异常增生，根据临床分类可分为浅表性、深在性、混合性（即浅表性+深在性）等[13]。目前可用于治疗婴幼儿血管瘤的治疗方法有局部外用或系统用药、激光、局部注射等。在激光治疗当中，脉冲染料激光临床疗效显著，不良反应发生率低，是目前治疗浅表性婴儿血管瘤的首选激光[14]。在1989年，Glassberg等[15]首次报道了使用585 nm脉冲染料激光成功治疗一例患有头部和颈部的大面积毛细血管瘤的新生儿。Chen[16]等研究者回顾性分析了10年来使用595nm PDL治疗的共657例浅表血管瘤婴儿患者，总有效率为91.17%（超过 60% 的患者的清除率超过 72.45%，超过 90%的患者的清除率超过36.68%），并指出具有更长波长的595 nm PDL可以渗透到更深的皮肤，从而可选择性地靶向更深的血管。在针对新生儿期婴幼儿血管瘤采取PDL治疗的临床疗效及安全性的报道中，结果显示在实现良好的治疗效果前提下，婴幼儿血管瘤在新生儿时期采取PDL治疗所需治疗能量更低，且治疗后新生儿组紫癜消退更快[17]。虽然患儿往往只有几天或几个月大小，但由于激光治疗过程极其短暂，疼痛为间歇性，再者血管瘤组织不仅可因麻醉药的推注而脱色从而导致疗效下降，而且全麻时医师无法通过观察患儿反应以避免损伤周围组织，故一般不建议采用任何麻醉措施。

脉冲染料激光作为婴幼儿血管瘤重要的辅助治疗手段，对于复杂或广泛性的婴幼儿血管瘤，其与其他治疗方式联合应用不仅在保证疗效的同时减小了副反应，还节省了治疗成本。（1）联合口服或外用β受体阻滞剂：目前已有大量文献报道了595nm PDL联合口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤，经过二者协同作用后，瘤体治疗效果明显，缩短了激光治疗疗程、次数和服药时间，减少了单纯激光多次治疗和服药可能带来的不良反应[18-21]。还有研究者对采取口服普萘洛尔治疗，但停药后血管瘤未痊愈的患儿再行595nmPDL治疗，这些患儿经3～5次治疗后均痊愈[22]，提示了当药物控制效果不佳或者药物治疗后仍有残留的局部病变时，特别是对于头面部、会阴区等敏感部位，进行适当的PDL干预，可能起到较好的预期治疗效果。在外用β受体阻滞剂中，根据最新婴儿血管瘤治疗专家共识，目前国内以噻吗洛尔滴眼液及卡替洛尔滴眼液为主[23]。595nm PDL联合噻吗洛尔滴眼液或卡替洛尔滴眼液外用治疗浅表性血管瘤的疗效常常优于单独治疗[24-26]，其原理可能是由于扩散的β受体阻滞剂与PDL在疗效上可产生累加作用，从而进一步加强疗效25。β受体阻滞剂药物的外用剂型除滴眼液之外，近来水溶液、凝胶及乳膏也作为使用剂型，它们与595nm PDL联用也可进一步提升浅表性血管瘤治疗效果，且安全性高[27-32]。仇雅璟[33]等研究者首次制备了美托洛尔凝胶并用于治疗浅表性婴幼儿血管瘤，获得了较好的治疗效果。相较于普萘洛尔、噻吗洛尔以及卡替洛尔等非选择性β受体阻滞剂，美托洛尔作为高选择性的β1受体阻滞剂，可降低诱发支气管哮喘及加重心脏疾患等风险，但目前暂未有其与595nm PDL联用治疗的多中心临床研究的报道。

（2）联合其他药物或激光：由于PDL组织穿透能力有限，对于生长快速、深在或明显增厚凸起的混合型血管瘤，一般采用PDL与糖皮质激素或平阳霉素、无水乙醇、聚桂醇等硬化剂注射联合应用的治疗方式，例如当瘤体厚度超过约2 mm时，先行平阳霉素等抗肿瘤药物注射治疗，使增生的毛细血管受到抑制，瘤体变薄后再行PDL治疗通常效果更佳[34]。对于婴幼儿重症血管瘤，PDL则可作为辅助治疗手段减少全身性糖皮质激素或其他药物的使用剂量。联合治疗方式中，PDL还与5-ALA凝胶、5%咪喹莫特乳膏外用或其他类型的激光如1064nm Nd：YAG序贯照射治疗以作为更有效、安全的方案[35-39]。

婴幼儿血管瘤的皮损部位多样，且深浅不一，单一的治疗方法仍然不能完全消除部分患者的皮损，故目前越来越注重综合治疗，而595nm PDL是其中重要的治疗方法之一。

3 毛细血管扩张

毛细血管扩张（Telangiectasis）可作为一些疾病的主要症状，也可继发于一些皮肤病及全身性疾病，有的由物理、地理因素造成，部分健康人也可无任何诱因地出现面部毛细血管扩张。多类毛细血管扩张经595nm PDL治疗后，均可有一定的改善。面部毛细血管扩张（Facial telangiectasia）主要表现为面部皮肤泛红，常伴有丝状、点状、星芒状或片状红斑[40]，Gao等学者回顾性研究了应用595nm PDL治疗面部毛细血管扩张的治疗效果（能量密度9-11 J/cm2，脉宽10/20 ms,光斑大小7/10 mm），几乎所有患者（95%）都得到了显著改善或几乎完全清除病灶[41,42]。遗传性出血性毛细血管扩张症(Hereditary hemorrhagic telangiectasia.HHT)是以一种出血和血管扩张为主要表现的遗传性家族疾病，其特征性皮肤病变类似于毛细血管扩张症或毛细血管瘤[43]。Halachmi[44]等研究者对8名确诊为HHT的患者进行了每3个月一次的PDL治疗（能量密度9.5-11 J/cm2，脉宽1.5ms,光斑大小5-7mm），结果中患者平均经过2.6次治疗后可得到极好的改善（清除率75%-100%）。还有学者发现595nmPDL联合Nd：YAG 激光在HHT的皮肤黏膜毛细血管扩张病变的治疗中，也取得了安全、有效、令人满意的治疗效果[45,46]。血管痣（Vascular nevus）是一种局限性毛细血管扩张，Zhang[47]等在对110例患有面部血管痣的儿童的回顾性分析中发现，大小直径光斑结合使用595nmPDL的治疗效果显著（初始治疗后清除率为90.9%）。除此之外，在对于毛细血管扩张型酒渣鼻（Rosacea）的综合治疗当中，联合或单独使用595nm PDL均可提高近期、远期疗效和改善患者的生活质量，安全性良好，值得临床推广应用[48-53]，还有文献报道PDL联合极低剂量的异维A酸治疗中重度酒渣鼻能够明显改善面部皮损，且安全性更高[54,55]。

4 总结

综上所述，目前595nm PDL对鲜红斑痣、浅表性血管瘤、毛细血管扩张症等血管损害性皮肤疾病的治疗效果得到广大学者的认可。但是，595nm PDL治疗各类血管性皮肤疾病的最佳治疗参数、首次治疗时间及治疗间隔等仍需更多更大样本的临床对照研究积累经验。并且，为取得更佳的治疗效果和患者满意度，595nm PDL与各类药物或其他激光等联合应用的综合治疗方法的相关探索越来越多，并逐渐成为主流，其参与的个性化治疗方案成果也同样值得期待。随着激光技术的飞速进步，595nm PDL或将有更宽阔的应用前景。