恶性肿瘤相关性孤立性远端深静脉血栓形成的诊疗现状

金珍怡，郑凯，李春民，张望德，任华亮

首都医科大学附属北京朝阳医院血管外科，北京 100020

孤立性远端深静脉血栓形成（isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT）主要累及胫前静脉、胫后静脉、腓静脉及小腿肌间静脉丛（腓肠肌和比目鱼肌静脉）。目前，关于IDDVT 的临床意义仍不确定，大部分血管外科医师认为IDDVT是自限性疾病[1-2]，其发生风险远不及累及髂股静脉的下肢深静脉血栓形成[3]。然而，IDDVT也是VTE的一种类型，故具有持续性静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）危险因素（活动性恶性肿瘤、既往有VTE 病史等）的IDDVT人群进展至近端深静脉血栓形成（proximal deep venous thrombosis，PDVT）或VTE复发的风险可能会增加。同时，VTE也是在接受抗肿瘤治疗的恶性肿瘤患者中最常见的并发症[4-5]。与普通人群相比，活动性恶性肿瘤（指恶性肿瘤已发生转移或在诊断时正在接受化疗）患者发生VTE的风险增加4～7倍[6]。研究发现，IDDVT占恶性肿瘤相关性VTE的41%[7]。研究发现，与未患恶性肿瘤的IDDVT患者相比，恶性肿瘤相关IDDVT 患者的抗凝治疗率更低，出血率、病死率更高[8]。一项探讨恶性肿瘤相关IDDVT患者长期结局（随访时间为3年）的OPTIMEV研究亦发现，与恶性肿瘤相关PDVT患者（n＝92）相比，恶性肿瘤相关IDDVT 患者（n＝92）具有相似的病死率和大出血率，而VTE的复发风险较高[9]。针对恶性肿瘤的倾向性分析发现IDDVT 患者较PDVT 患者3个月内的病死率高[10]。因此，临床需重视对出现IDDVT 的恶性肿瘤患者的诊疗，同时对恶性肿瘤相关性IDDVT 的临床意义进一步研究。

1 治疗

1.1 抗凝治疗的持续时间

2016年，美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）指南[1]建议对恶性肿瘤相关性IDDVT采取与恶性肿瘤相关性PDVT相同的治疗方法，对大多数患者予以至少3～6个月的抗凝治疗。然而，在真实世界中，临床医师对恶性肿瘤相关性IDDVT的认识尚不足，导致未能规范地进行治疗。

Kearon和Akl[11]的研究指出，若恶性肿瘤相关性IDDVT患者接受了至少3个月的抗凝治疗后，认为恶性肿瘤已经治愈时（如成功切除），抗凝剂可以停止使用。若不确定是否治愈，应继续治疗，6个月后再检查有无复发。若恶性肿瘤处于缓解期但未完全治愈，且有间接证据表明复发风险较低，如恶性肿瘤未发生转移、患者未接受化疗时，可以暂时停用抗凝剂。对于伴有活动性癌症的IDDVT患者，是否要予以无限期的抗凝治疗仍不确定。在临床实践中，这些患者的抗凝治疗时间是高度可变的。对恶性肿瘤相关性IDDVT 患者抗凝治疗的最佳强度和持续时间还需要进一步研究。

1.2 抗凝治疗的药物选择

抗凝药物主要包括直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulant，DOAC）、皮下注射抗凝药物（低分子肝素）和华法林。Lyman 等[12]的研究发现经过6个月的抗凝治疗后，低分子肝素组患者VTE 的复发率低于华法林组患者，但两组患者的出血风险相似。对于恶性肿瘤相关性IDDVT 患者的治疗，尤其是在恶性肿瘤进展快、恶性肿瘤已发生转移或患者接受化疗时，推荐使用低分子肝素而非华法林[13]。一项比较亭扎肝素与华法林治疗活动性恶性肿瘤患者急性症状性VTE 的疗效和安全性的大型试验中，发现两种药物在大出血发生率或总病死率方面无差异；与华法林相比，亭扎肝素可以明显减少临床相关非大出血（clinically relevant non-major bleeding，CRNMB）[14]。因此，2016年，ACCP 指南[1]推荐使用低分子肝素治疗恶性肿瘤相关性VTE。

然而，有研究指出DOAC较低分子肝素和华法林更有利于治疗恶性肿瘤相关性IDDVT[15-16]。Vlazny等[10]的研究指出，与华法林相比，DOAC治疗使IDDVT组和PDVT组患者的VTE复发率、大出血发生率和病死率均降低。然而，一项比较口服依度沙班和皮下注射达尔肝素治疗恶性肿瘤相关性VTE患者疗效的研究将患者随机分组，将治疗后第12个月的VTE复发或大出血作为主要结局事件，发现无论治疗持续时间的长短，在复发性VTE 或大出血患者的综合预后方面，口服依度沙班的疗效并不次于皮下注射达尔肝素[16]。与达尔肝素相比，接受依度沙班治疗患者的VTE复发率较低，但大出血的发生率较高。在另一方面，由于恶性肿瘤患者除了使用抗凝药物以外，服用的药物较多，故对于伴有恶性肿瘤的IDDVT患者，Kearon 和Kahn[17]的研究建议使用依度沙班治疗恶性肿瘤相关性IDDVT，依度沙班是直接口服抗凝药物中唯一不经过肝药酶CYP3A4代谢的药物，因此，其药物作用不会受CYP3A4抑制剂或诱导剂的影响。然而，有些恶性肿瘤相关性IDDVT患者因活动性出血、近期手术及血小板减少等抗凝禁忌证而不能进行抗凝治疗。除了考虑常规的禁忌证外，还需要避免在接受化疗的患者中加用新的口服抗凝药物[11]。

2 恶性肿瘤相关性IDDVT 的预后

在随访期间，需要对不良预后（主要为死亡、VTE复发、大出血）、患者再次住院情况及随访记录进行审查。VTE复发和大出血为恶性肿瘤相关性IDDVT患者在接受抗凝治疗时最突出的并发症。主要研究结果为VTE复发，包括有症状的复发性IDDVT、下肢偶发或有症状的PDVT、肺栓塞或其他部位的深静脉血栓形成。主要研究结果为大出血和CRNMB。

2.1 VTE 复发

Sartori等[18]的研究发现恶性肿瘤相关性IDDVT患者VTE 复发的风险较高。研究指出，恶性肿瘤是IDDVT向近端延伸和VTE 复发的危险因素[18-19]。恶性肿瘤患者在恶性肿瘤缓解期的VTE复发率会降低，而在恶性肿瘤活动期及进行化疗时的复发率会升高[11]。一项对活动性恶性肿瘤合并IDDVT患者的多中心研究结果显示，既往有VTE 病史会明显增加活动性恶性肿瘤合并IDDVT患者的VTE 复发风险，而伴有胃肠道肿瘤的活动性恶性肿瘤合并IDDVT患者的VTE复发风险较低[20]。Dentali等[21]的研究对恶性肿瘤相关性急性IDDVT 患者进行3个月的抗凝治疗后检查静脉堵塞情况，发现45.8%的恶性肿瘤相关性急性IDDVT 患者在停用抗凝药物后仍存在残余静脉阻塞（residual vein obstruction，RVO）。同时，RVO患者的复发风险较血栓完全再通的患者高。RVO 的存在提示血液高凝状态，与血栓完全再通的患者相比，具有更高的复发风险及血栓形成后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS）发生率[22]。另外，复发性深静脉血栓形成患者的PTS 发生风险亦会相应增加，可使用梯度弹力袜预防PTS 的发生[23]。

2.2 大出血

大出血定义为显性出血+血红蛋白下降≥2 g/dl或输血≥2个单位红细胞，或在关键部位（颅内、椎管内、眼内、腹膜后、心包、关节内或肌肉内伴有筋膜室综合征）出血或发生致命性出血[24]。CRNMB定义为任何明显的、可操作的出血迹象，至少满足以下一项标准：（1）需要医疗专业人员给予医疗干预（非手术）；（2）需要住院或提高护理水平的出血；（3）需再次评估的出血[7]。Tafur 等[25]的研究发现，活动性恶性肿瘤已被证明是接受抗凝治疗患者出现大出血的独立预测因子。当进行抗凝治疗时，恶性肿瘤患者较非恶性肿瘤患者更容易发生出血。Bott-Kitslaar等[26]的研究结果亦显示，与非恶性肿瘤患者相比，恶性肿瘤患者的大出血和CRNMB的发生率更高，分别为5.9%和0.6%。恶性肿瘤发生转移对出血存在较大的影响，多项研究发现发生转移的恶性肿瘤患者更容易发生大出血[27-29]。

2.3 病死率

VTE 是导致恶性肿瘤患者病死的主要原因之一。OPTIMEV 研究指出恶性肿瘤相关性IDDVT 与PDVT 相比具有相似的病死率[9]。Seinturier 等[30]在一项回顾性分析中，发现恶性肿瘤相关的双侧IDDVT 患者的2年生存率低于单侧IDDVT 患者。有研究评估了Khorana 评分对肺癌患者发生VTE 的预测效果，发现Khorana 评分虽然不能预测VTE，但与肺癌患者的病死率独立相关，认为可以将Khorana 评分作为恶性肿瘤患者病死率的预测指标[31]。然而，在一项对恶性肿瘤相关性IDDVT 患者病死率的研究中，经多因素分析得到双侧IDDVT 和Khorana评分与病死率无关的结果，而吸烟、恶性肿瘤发生转移、胃肠道癌和肺癌是恶性肿瘤相关性IDDVT 患者病死率的预测因子[27]。Kourelis 等[32]对727例肺癌患者的临床资料进行了研究，发现肺癌早期发生VTE（诊断肺癌后3个月内发生的VTE）患者的总生存率明显低于其他患者，而且无论肺癌处于哪一阶段，肺癌早期发生的VTE 均与较差的生存率相关。

3 小结

对恶性肿瘤相关性IDDVT 的研究存在以下几个局限性：首先，上述各项研究中的患者纳入标准、抗凝方案、随访时间均不同，导致复发率、病死率及大出血等不良预后事件的发生情况不同。其次，恶性肿瘤患者的病死风险较高，然而，晚期恶性肿瘤患者的生存时间与VTE 是否复发有关，接受临终关怀的患者不太可能进行腿部疼痛或肿胀的诊断评估。因此，恶性肿瘤患者较高的病死风险抵消了VTE 复发事件的发生。最后，超声检查对IDDVT 的诊断准确度明显低于PDVT，同时恶性肿瘤患者双下肢肿胀可能是由肾脏或肝脏疾病所引起的，压缩超声诊断恶性肿瘤相关性IDDVT 可能会受到限制。

恶性肿瘤是引起IDDVT进展或患者死亡的重要因素之一。目前，对恶性肿瘤相关性IDDVT患者的治疗更倾向于DOAC。然而，对此类患者抗凝治疗的维持时间尚不明确，应根据患者具体的临床情况给予个体化的抗凝治疗方案。同时，需要更多前瞻性研究分析恶性肿瘤相关性IDDVT患者的病死、VTE复发和出血等方面的远期预后情况。