可溶性ST2在心力衰竭诊断和预后监测中的应用进展

马媛媛,何雅军

(广州市红十字会医院/暨南大学附属广州红十字会医院检验科，广东 广州 510220)

心力衰竭是由于心脏结构、功能等异常导致心室充盈或射血能力下降的一种复杂临床综合征，与心脏超负荷损伤、基质重构、氧化应激、神经激素激活、炎症等具有密切关系，是众多心血管疾病的临床终末阶段，具有较高的发病率、致残率和死亡率，严重影响人们的生活水平和质量。对心力衰竭患者进行有效诊断、评估预后和监测疗效是心力衰竭患者管理中的重要组成部分。心力衰竭的诊断主要依靠患者的病史和体征，随着心力衰竭发病率的上升和检验技术的发展，生物标志物逐渐广泛应用于心力衰竭诊断和预后评价及监测。目前应用于临床最具有意义的生物标志物是利钠肽家族中的B型利钠肽(BNP)和N末端B型钠肽原(NT-proBNP)，已经被纳入2016年欧洲心脏病协会、2017年美国心脏病协会(AHA)/美国心脏病学院(ACC)和2018年中华医学会心血管分会的心力衰竭诊断标准和指南中[1-3]，广泛应用于临床。但有证据表明[4]非心脏原因能够使血液中的利钠肽值增加，这使得利钠肽对心血管疾病结果的解释变得复杂。一种新型生物标志物可溶性基质裂解素2(Soluble suppression of tumorigenicithy 2,sST2)有单一阈值，不受年龄、BMI和肾脏功能的影响，能够弥补利钠肽的不足之处，有成为新型心力衰竭标志物的潜力。本文将对sST2及其对急、慢性心力衰竭产生的价值进行阐述。

1 ST2的生物学特征

ST2发现于受生长刺激的成纤维细胞中，属Toll样/白介素-1(interleukin-1,IL-1)超受体家族成员，位于2号染色体长臂上，有独特的生物学功能和复杂的表达调控。sST2通过不同的mRNA选择性剪切，主要编辑2种不同的亚基，即跨膜受体分子(ST2L)和可溶性分泌分子(sST2)。早期对ST2的认知仅仅是一个重要的炎症介质，与免疫和炎症性疾病有关，参与肥大细胞和2型CD4+T辅助细胞炎症反应，促进辅助性T淋巴细胞2(Th2)相关细胞因子的产生，并有研究证实ST2与哮喘、肺纤维化、类风湿性关节炎和败血症休克等疾病有关[5]。在2002年，Weinberg[6]等通过实验研究发现心肌细胞受到机械牵张后ST2水平显著升高，能够同时表达sST2和ST2L。随后，人们于2005年发现了ST2的特异性配体白细胞介素-33(Interleukin-33,IL-33)[7]。这一发现打破了人们对ST2为“孤儿受体”的认知，为学者们研究ST2拉开了序幕。

IL-33是一种类似IL-1的细胞因子，大多数细胞受到损伤时分泌增多，是多种炎症性疾病的潜在介体。此外，心肌细胞产生IL-33也参与了心血管疾病的病理生理过程。IL-33通过IL33/ST2轴作用于不同细胞产生正性作用保护心脏或者产生负性作用加重疾病[8]。这里我们主要阐述IL-33/ST2轴在心脏中所产生的作用。IL-33和ST2L结合能够抑制心肌细胞肥大和纤维化起到保护心脏的作用，在心肌受到损伤的过程中，有大量sST2产生，sST2作为竞争性受体与ST2L竞争结合IL-33，削弱ST2L与IL-33结合所产生的保护性作用，因此，sST2是被研究者定义为“诱骗受体”，阻断IL-33的心脏保护作用。此后，sST2与心血管疾病的各种研究广泛展开，研究者们试通过监测sST2的增高水平来辅助诊断或预测急、慢性心力衰竭的预后从而指导临床。

2 sST2在心力衰竭中的应用

2.1 sST2在心力衰竭中的诊断价值急诊科呼吸困难患者脑利钠肽前体(Pro Brain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency Department,PRIDE)研究[9]首次评估 sST2在心力衰竭中的诊断价值，该研究纳入593例因急性呼吸困难就诊于急诊科的患者，检测患者的血清sST2水平，结果显示急性心力衰竭患者的sST2水平显著高于其他非心源性呼吸困难患者，血清sST2对心力衰竭的诊断有一定价值。也有研究指出血清sST2可以作为慢性心力衰竭的辅助诊断指标，体现在对慢性心力衰竭中的射血分数保留或射血分数正常的心力衰竭。Wang[10]等将患者分为射血分数正常的稳定型心力衰竭组和无心力衰竭的对照组，检测出心力衰竭组的血清sST2水平高于对照组，并具有统计学意义。2017年，罗[11]等探讨了血清sST2联合IL-33检测对射血分数保留的心力衰竭(HF-pEF)患者的辅助诊断价值，通过比较心力衰竭组和非心力衰竭组的血清sST2和IL-33水平，发现在高IL-33亚组中，血清sST2对HF-pEF患者有较高的诊断价值。

2.2 sST2与急性心力衰竭的预后PRIDE研究结果[9]显示急性心力衰竭呼吸困难患者的sST2浓度高于非急性心力衰竭呼吸困难患者，并且sST2浓度与心力衰竭严重程度相关。该研究通过对住院期间患者的sST2浓度测定，发现sST2对伴或者不伴有急性失代偿性心力衰竭的呼吸困难患者1年内的死亡率有较强的预测作用，并且1年后死亡者的sST2浓度中位数高于存活者。对急性心力衰竭患者随访至4年时发现，sST2浓度高的患者死亡率显著高于低浓度，因此，sST2浓度升高是死亡率的独立危险因素[12]。与此同时，一项利用国际协作网络进行的研究[13]发现sST2是30 d和1年死亡率的最佳预测因子，与其他生物标志物联合应用，可以提高急性失代偿性心力衰竭的危险预测能力。此外，一项荟萃分析[14]发现sST2浓度可评估急性失代偿性心力衰竭患者的预后。重复测量sST2浓度对评估急性心力衰竭患者预后具有较高的价值，sST2有助于急性心力衰竭患者的临床预测和治疗监测。sST2在急性心力衰竭中得到广泛研究，对心力衰竭患者死亡率有着较高的预测价值，在众多研究中已表现出良好的预测能力，并且当对sST2进行重复测量时，还可以对患者进行有效的治疗监测[15]。

2.3 sST2与慢性心力衰竭的预后前瞻性研究[16]发现，在纽约心脏病学会(New York heart association,NYHA)心功能分级III～IV级心力衰竭的患者中，sST2水平在两周内的变化可以预测最终的不良结果。sST2是全因死亡率和心脏移植的独立预测因子，sST2水平随时间的变化可独立于血浆BNP和proBNP提供严重心力衰竭患者的预后信息。Ky[17]等对1141名慢性心力衰竭门诊患者进行多中心前瞻性研究发现sST2水平与死亡或心脏移植风险有关，sST2水平升高的患者死亡或心脏移植的风险显著增加；当用于评估个体患者风险时，该研究将sST2水平添加到西雅图心力衰竭模型(Seattle heart failure model,SHFM)评分中，发现加入sST2和NT-proBNP的SHFM评分能够把14.9%的患者重新分类到更适合的风险等级中，改善了风险的辨别力，表明sST2是预测慢性心力衰竭预后的有效指标，与NT-proBNP标志物联合使用时，能够改善慢性心力衰竭的风险分层。一项Meta分析[18]发现预测全因、心血管死亡和心力衰竭住院的最佳sST2临界值为28ng/mL，并在Kaplan-Meier分析中表现良好。在大多数人群亚组中，sST2保留了其独立的预后价值。sST2对慢性心力衰竭患者的全因死亡率、心血管病死率、心力衰竭住院时间有较强的独立预测价值，可以考虑与NT-proBNP，高敏感性心肌肌钙蛋白T(hs-cTnT)一起联合监测慢性心力衰竭患者病情变化和指导预后。

3 sST2的局限性

3.1 sST2的检测方法和试剂未统一目前已有的sST2检测方法的抗体识别表位不明确，既可以测定游离的sST2又可以测定IL-33/sST2复合物[19]。sST2的检测方法是酶联免疫吸附法(ELISA)，主要有四种商用检测试剂，分别是the MBL assay、R&D ELISA KIT、Presage ELISA kit和Aspect plus assay，商用ELISA试剂盒的主要问题与含量和纯度不同的标准有关。一些试剂盒使用细胞裂解制剂，而另一些试剂盒使用纯化蛋白。在生产过程中，可用表位与蛋白质质量的比率可能会随着标准的每次纯化而变化。另一方面，抗ST2单克隆抗体识别的表位在不同的ELISA试剂盒中是不同的。因此，到目前为止，还没有支持证据来衡量游离sST2、IL-33/sST2复合物或是两者兼有[19]。各研究者们的分析之间缺乏一致性使临床解释和比较变得复杂。未来需要统一检测sST2的使用方法和试剂，制定统一的参考区间和截断值，完善抗体识别表位检测，区分游离sST2和IL-33/sST2复合物。

3.2 sST2浓度受炎症反应和免疫反应影响sST2虽然对心力衰竭的诊断有一定的价值，但是sST2目前在急性心力衰竭中的诊断价值不如NT-proBNP。血清sST2水平在炎症和免疫反应中也会升高[20]，缺乏疾病特异性，若单独检测将无法对疾病做出准确的判断。IL-33/ST2轴除了在心肌中发挥作用，还可促使血管僵硬和高血压的发生，这需要开展研究进一步去探索其机制。当sST2用于心力衰竭的危险分层和预后监测时，有研究发现sST2对年轻患者的急性心力衰竭疾病发展早期风险评估价值有限，无法反应受损心肌的纤维化，对心力衰竭的危险分层和预后也有一定的局限性。当前，血清sST2对心力衰竭有一定诊断价值，但受到炎症反应和免疫反应的影响，若将血清sST2与NT-proBNP进行联合检测将进一步提高心力衰竭的诊断效能，sST2在心力衰竭中的作用有待于我们进一步去发现与阐明。

4 展望

在新型心力衰竭标志物中，sST2是一个具备潜力的心力衰竭标志物，sST2不仅能够辅助心力衰竭的诊断，还能够对心力衰竭患者进行危险分级和预测预后，连续监测sST2对预测预后有良好的价值，能够补充利钠肽的不足。sST2不仅能够反应心肌纤维化和牵张力，也能够表达于Th2、肥大细胞和成纤维细胞中作出炎症反应和免疫反应，使得sST2水平不仅在心力衰竭患者中升高，也会在炎症疾病和免疫疾病的患者中升高。因此，sST2的应用前景较为广阔，需要更高质量、大规模的临床队列研究证实sST2的监测和预测预后能力。在未来的心力衰竭的诊断、监测和预后评估中，联合各种心力衰竭指标将成为新的大趋势，使心力衰竭患者能够得到更全面的诊断和评估。但是，目前使用的检测方法和试剂暂没有得到统一，已有的检测方法的抗体识别表位不明确，未对sST2制定统一的参考区间和截断值，未来需要我们去制定统一标准来指导临床，需要我们进一步探索和完善sST2在心力衰竭中的应用价值，期待造福更多的临床患者。