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结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的研究进展

2022-11-21张天阳

黑龙江科学 2022年18期
关键词:淋巴瘤单抗生存率

张天阳,刘 琳

(昆明医科大学第二附属医院,昆明 650000)

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(Nodular Lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma,NLPHL) 约占霍奇金淋巴瘤(HL)的5%,以中年男性多见,平均年龄<40岁,大多数情况下表现为局部疾病及缓慢临床进展过程,预后良好。Tiina Juntikka对1996-2015年荷兰2 851例HL进行了流行病学调查,发现荷兰NLPHL的发病率为0.29/100 000,占所有HL病例的13%(为374例),其中男性占76%,中位年龄为45岁[1]。其发病率较高,可能与当地某种基因突变导致家族性NLPHL的高风险相关。Laurent Camille等报告称,NLPHL占所有HL的比例为10.2%。NLPHL主要累及外周淋巴结,最常见为颈部淋巴结疾病[2]。肿瘤细胞的特征和免疫表型对其准确诊断至关重要。因NLPHL常表达CD20,故认为其是单克隆B细胞的起源。大多数初治患者的分期常为Ⅰ期或Ⅱ期, 伴有纵隔累及和出现B组症状的患者较少见,治疗后仍有少数患者复发及向侵袭性淋巴瘤转化,且复发及转化后对治疗仍较敏感。

1 NLPHL的病理诊断

1.1 NLPHL的组织病理学

在组织形态学上,NLPHL常呈结节状生长,在富含B细胞及CD4(+)T细胞的淋巴滤泡环境中散在分布着其肿瘤特征细胞,最初称为组织R-S细胞变形(L&H细胞),后称淋巴细胞优势(LP)细胞,又因其胞核具有多分叶或折叠特征,也被称作“爆米花”细胞。同时,LP细胞通常会表达B细胞相关抗原(CD45、CD75、CD79a等)及B细胞转录因子(PAX5、OCT2、BOB.1等)。其中,NLPHL中的滤泡辅助性T细胞(TFH),其CD4、CD57、PD1表达阳性,TFH与LP细胞常紧密结合形成玫瑰花结状,并可能有助于LP细胞的生长和存活,也是NLPHL的特征之一。

1.2 NLPHL的免疫表型及鉴别诊断

NLPHL的肿瘤细胞虽在形态学上有一定的特异性,但其主要诊断方式仍依靠免疫表型的检测。NLPHL的LP细胞特征性表达了CD19、CD20、CD22、CD79α、CD45等B细胞相关的抗原。同时,BCL-6通常为阳性,表明NLPHL具有生发中心(GC)来源的特征。

在鉴别诊断方面,以往常用CD20、CD30和CD15来鉴别CHL(Classical Hodgkin’s lymphoma,经典型霍奇金淋巴瘤)与NLPHL。Van Slambrouck Charles[3]等对57例CHL及34例NLPHL的特异细胞进行了STAT6 YE361免疫染色。结果显示,80%的CHL患者出现了STAT6 YE361的核表达,而在NLPHL的患者中无一表达。STAT6 YE361核染色可鉴别CHL与NLPHL,对确诊或排除CHL有十分重要的意义。2021年,Rea Bryan[4]等对19例CHL患者及21例NLPHL患者的LEF1表达情况进行了研究,提示在19例CHL中,有15例表达为阳性,且为强表达,而21例NLPHL患者中仅有6例LEF1为阳性,且为部分表达或弱表达,故在无良好鉴别方法时也可使用上述方法来鉴别。

CHL的R-S细胞显示出多种信号通路的异常,如JAK/STAT通路、MAPK/ERK通路、NOTCH1通路、PI3K/AKT通路及NF-κB等通路。而在NLPHL中,JAK/STAT通路存在频繁异常的激活,并在LP细胞的RNA谱中发现其显示了强烈的NF-κB活性特征[5]。

1.3 NLPHL的组织学转化

在对6种结构模式NLPHL患者的长期研究中发现,组织病理学为C-F型的NLPHL患者通过治疗后再复发时,疾病更可能会发生转化[6],通常转化为弥漫大B细胞淋巴瘤。病程在10年左右的NLPHL患者,约有10%可向侵袭性淋巴瘤转化,随着病程的延长,其转化的风险也随之增加。Schuhmacher Bianca[7]等研究显示,对一系列LP-DLBCL进行了基因表达谱(GEP)检测,发现以巨噬细胞和细胞毒性T细胞为主的炎症宿主反应强烈,其中有T细胞和巨噬细胞相关基因(GZMK、MT1H、C1QA、CD2、STAT1、CD3D、CD3G、SOD2)的过表达,同时也存在常见于DLBCL的标记物,包括 CD20、CD24等表达较低的现象。在LP-DLBCL中观察到的宿主抗淋巴瘤反应可能与肿瘤细胞PD-L1表达有关。

2 NLPHL的治疗进展

由于NLPHL的稀有性及其病理特征的独特性,其最佳治疗方式尚不明确。对早期与晚期患者、初诊患者与复发难治患者,治疗方法也有所不同。当前的治疗方法包括放疗、化疗、联合治疗、CD20单抗治疗及等待观察治疗方法等。鉴于NLPHL患者的预后良好,选择的治疗方案应以降低长期用药的毒性反应及优化生存质量为主。NLPHL易早期发现,初治时多处于Ⅰ或Ⅱ期,纵隔累及、B组症状少见,且起病年龄轻,故整体预后较好。Martin T King[8]等报道了37名Ⅰ-Ⅱ期NLPHL患者,9名患者接受了中位剂量36Gy的放疗,所有患者均获得CR,并在5年内未复发。16名患者接受了反应适应性治疗后,5年PFS为93.8%。而9名仅使用利妥昔单抗治疗的患者,5年PFS仅为40.0%。另有3名观察等待的患者,有两名患者先后出现疾病进展(0.4年、3.1年),另一名患者在4.6年的观察中未出现进展。Chen[9]等报道了113例Ⅰ-Ⅱ期NLPHL患者随机接受单纯放疗、综合治疗或单纯化疗,结果显示Ⅰ期较Ⅱ期10年无进展生存率高,而总生存率无显著差异。在放射剂量上,为了减少与放疗相关的后期影响,已有研究评估了在以低剂量放射治疗NLPHL的尝试。Chelsea C等[10]研究表明,ⅠA/ⅡA期患者采用受累野放射治疗较扩大野放疗并不会增加复发的风险,即使单独使用放疗结果也是如此。故Ⅰ、Ⅱ期患者多采用受累野放射治疗。与观察等待的患者相比,诊断后即对NLPHL进行治疗可以改善 PFS。但是,单纯使用利妥昔单抗及在初始治疗时对病理性淋巴结进行彻底手术切除并不足以改善PFS,故应在早期阶段进行放射治疗,当存在放疗禁忌时,成人患者应选择联合治疗、化疗或免疫治疗方法[11]。

Ⅲ期及Ⅳ期的NLPHL患者较少见,目前,认为晚期疾病阶段是组织学转化的重要危险因素[12],故在选择相应治疗前应进行病灶活检以确认是否转化。当前较多的方案选择ABVD或MOPP。一项研究显示,Ⅲ期及Ⅳ期患者使用放疗+化疗的疗效好于单纯化疗,5年生存率和10年生存率分别达到87.6%及79.5%,5年和9年的无病生存率达36.4%及18.2%[13]。也有Ⅲ期及Ⅳ期患者经过R-CHOP治疗后,随访3.5年,90%的患者仍为CR,随访5年后OS达到95%,预后良好,故支持将烷化剂用于晚期 NLPHL[14]。另一项研究显示,146例晚期NLPHL的患者使用BEACOPP或ABVD/COPP混合疗法,其8年PFS及OS分别为76.2%及87.4%。8例仅使用ABVD的晚期NLPHL患者,其5年PFS仅为47%[15]。故针对晚期NLPHL患者,仅使用ABVD治疗的效果不够理想。同时,烷化剂的使用也可增加发生MDS及AML的风险。在对88名中位随访时间为157个月的NLPHL患者的研究中,有3例使用CHIVPP的患者出现了MDS[16]。由于NLPHL的CD20表达为100%,故学者们目前对于使用利妥昔单抗单药治疗及联合化疗均有一定研究。利妥昔单抗可以阻滞恶性B细胞的转化,并抑制其克隆增长,治疗反应情况较好。但据Eichenauer[17]等报道显示,Ⅰ期患者单独使用利妥昔单抗,疾病复发率高,效果没有单纯放疗好,而使用CD20单抗可提高早期伴有危险因素及已复发患者的治疗疗效,且能减轻毒性反应。总之,与放疗及综合治疗相比,联合应用靶向药物可能会提高患者的治疗效果,延长其生存期,而且更加安全。也有使用第二代CD20抗体奥法木单抗来治疗NLPHL患者,有人对28例复发后NLPHL患者使用奥法木单抗,复发时处于Ⅰ或Ⅱ期的有13人,处于Ⅲ期及Ⅳ期的15人。治疗后3个月,患者的CR率为61%,PR率为36%。两年PFS及OS分别为80%及100%[18]。

3 结语

NLPHL是淋巴系统的一种恶性肿瘤,随着人们对NLPHL的细胞遗传学、分子标志及免疫表型研究的逐步深入,越来越多与NLPHL发病、进展及预后相关的生物学标记物被研究者发现。NLPHL早期可被发现、B组症状少、复发后对挽救疗法敏感,其预后较CHL好。目前,对NLPHL的最佳治疗方法尚不明确,但其治疗策略应为将复发和向侵袭性淋巴瘤转化的风险降至最低,同时降低长期治疗的毒性。早期患者常使用单纯放疗即可达到CR并获得较长的PFS。针对复发难治的患者,应根据最初的NLPHL诊断与复发的时间间隔、既往治疗与复发年龄或原发疾病进展之间的时间间隔来选择治疗方案。不同的二线治疗方法均有效,第二代CD20单抗在复发或难治性患者中短期疗效较好,但对初诊患者疗效尚不清楚。

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