阿达木单抗治疗溃疡性结肠炎的治疗进展

关永昌

容县人民医院 广西 玉林 537500

溃疡性结肠炎（UC）为炎症性肠病（IBD）中的一种，临床表现有浅表性炎症。病变多在直肠与乙状结肠出现，还会渐渐向上延伸直到整段结肠。UC会在任何年龄段产生，但30-40岁比较常见。UC临床表现较多，最常见的是便血和腹泻，除此之外，还包括：腹痛﹑乏力等。大约1/3UC患者会产生诸多肠道表现，如：关节炎等。阿达木单抗（ADA）是TNF-a人源单克隆抗体。ADA容易引发克罗恩病（CD），和TNF-a特异性结合会阻断TNF-a和内源性受体的互相作用，调节机体炎症活动。最近几年发展，ADA能够用在诱导与维持对激素和免疫抑制剂反应低下的重度活动性UC的缓解。本研究主要就阿达木单抗治疗溃疡性结肠炎的治疗进展进行总结。

1 ADA对UC的治疗机制

TNF-a是因单核/巨噬细胞出现，树突状细胞等均会出现TNF-a。TNF-a有跨模型 TNF-a（tmTNF-a）﹑分泌型 TNF-a（sTNF-a）。TNF-a与受体p55﹑p75结合会促使细胞凋亡，加速白细胞迁移，还会诱导其他的促炎因子（IL-1﹑IL-6）分泌[1]。P55在细胞膜中的分布范围甚广，p75很多在骨髓细胞表面分布。在IBD﹑类风湿关节炎﹑银屑病等诸多炎症性疾病的发展中，TNF-α均发挥较大作用。与IFX存在的不同点是，ADA属于重组人源化单克隆IgG1抗体，但仅含人肽序列。

2 UC中应用ADA

有试验中表示：ADA是人源化单克隆抗体，是人单克隆D2E7重链与轻链经耳硫键联合的二聚物，能够在皮下注射[2]。国外应用已超过10年，最早在类风湿性关节炎治疗中应用，后会扩展至其余自身免疫性疾病的治疗。2010年8月开始上市，主要用于类风湿性关节炎。国外有研究证明阿达木单抗于成人中重度克罗恩病中的效果与安全性较高[3]。还有部分RCT试验得出，阿达木单抗在成人中重度溃疡性结肠炎中的安全性与效果较高[4]。对阿达木单抗治疗成人中重度克罗恩病4周诱导疗法，3篇RCT试验得出，不管阿达木单抗作为治疗组剂量所用多少，在有效率上明显比安慰剂组高，但两个阿达木单抗治疗组差异不显著，阿达木单抗诱导治疗中重度可克罗恩病效果优良[5]。另外，治疗组的缓解率也较高，明显比安慰剂组高。阿达木单抗诱导安全性上，阿达木单抗治疗组不良反应比安慰剂组低，但在不良反应发生率上差异不显著。阿达木单抗和治疗组比较，不良反应发生率上差异不显著。

有项中心开放性研究中纳入患者400例，选评价指标6项，包含临床反应﹑缓解﹑健康对应生活质量。临床反应被定义成评分较基线值降低2分，临床缓解率是27%﹑49%﹑48%。大便隐血消失患者会加大，其次是39%﹑55%﹑57%[6]。另外，患者的生活质量会全面提高，医疗费用与ADA应用前比较降低显著，患者满意度较高。

这就证实处ADA于中-重度UC治疗中效果明显，ADA会在短时间引发临床反应，长期维持病情控制，有助于预防复发。ADA还能够帮患者改善对激素的过度依赖，提高患者生活质量，减轻患者经济负担[7]。另外，ADA剂量提升能够加速患者黏膜愈合。但这些研究依然有不足之处，样本含量还可评估ADA对未应用其余生物制剂患者疗效，需多样本对ADC对UC效果的验证。

3 药物代谢动力学

因自身蛋白质属性的影响，ADA多为皮下注射用药，ADA吸收与分布过程较缓，体内清除机制尚无法明确，很多认为是用网状内皮系统受体介导的内吞作用来降解蛋白质。干扰ADA清除原因包含患者体质量﹑疾病严重程度等和其他免疫抑制有无结合应用。

有研究表示：抗药抗体的形成会影响IBD患者抗TNF-α药物血清浓度，如：抗IFX抗体形成与血清IFX水平降低相关。抗ADA抗体的形成导致ADA谷浓度中位数减少[9]。由此可见，抗体的形成会影响ADA谷浓度。

ADA和免疫抑制剂联合应用可对抗TNF-α药物药动学造成影响。经回顾性分析得出，与缩短用药间隔时间或药物剂量加大相比，联合使用巯嘌呤类药物或甲氨蝶呤能够让多数由于AAA形成反应消失的患者重新完成临床缓解，缓解率分别是52.2%﹑76.5%，患者ADA血清谷浓度加大，AAA在1年时间内下降显著[10]。

治疗药物测定（TDM）食物给药或用药隔期间测定血清药物浓度，适当对用药方案进行调整，将药物浓度控制在有效范围内。TDM会使给药方案个体化。抗TNF-α药物虽然能够对IBD效果进行改善，但依然有30%患者诱导治疗不成功，近有一半患者维持治疗阶段反应丧失，主要接种维持治疗在第一年。测定血清药物浓度与AAA的形成对给药方案的调整极为有利，和经验性剂量调整相比，成本效益较高[11]。一项纳进382例IBD患者研究中，多变量Cox回归分析展现，与被动测定和经验性剂量调节，主动测定和治疗不成功独立对应，最终接受IBD对应手术比率分别是18%﹑6.8%﹑2%[12]。临床经长期实践发现：ADA血药浓度阈值是11.7ug/ml，可用来筛查治疗失败与成功患者。由此可得：主动测定与更好的临床结局对应，测定优化ADA治疗方案，令患者受益。

4 安全性与不良反应

有研究中，安慰剂组和ADA组诱导阶段总体不良反应发生率差异不显著，安慰剂﹑80/40mg组﹑160/80mg组严重不良反应﹑UC加重或复发发生率依次是7.3%﹑2.3%﹑4.4%﹑8.3%﹑2.3%﹑2.2%，ADA160/80mg组患者产生感染与注射部分反应概率较高，二者发生率依次是15.6%﹑12.6%﹑18.9%﹑2.1%﹑5.7%﹑7.8%[13]。连续治疗52周，患恶性肿瘤者有2例，研究者判断均和ADA无关。非盲长时间扩展试验中，ADA对应的不良反应发生率明显降低，感染率和不良反应会暂停应用，ADA治疗比率显著下降。维持治疗时，未发生死亡。感染肺结核的有2例，患恶性肿瘤的7例，研究人员判断和ADA无关。研究中还发现，剂量的多少感染率与不良反应发生率影响不大[14]。

由此可见，ADA引起的不良反应多数轻微，ADA长时间应用与剂量提高均会加大不良反应。但运用ADC对UC进行治疗时，密切对患者是否有感染进行监测，感染未得到控制前均不能实施ADA治疗。

5 ADA和其他生物制剂比较

当下，美国食品与药物管理局（FDA）批准能够在治疗UC生物制剂包含IFX﹑ADA﹑戈利木单抗（GLM）﹑维多珠单抗（VDZ）。有人员对IFX﹑ADA﹑GLM治疗中-重度UC系统评价得出，经8周的治疗，三者于诱导临床反应与缓解上均比安慰剂优，但ADA促使黏膜愈合能力不及IFX﹑GLM[15]。ADA诱导UC临床缓解能力次于IFX，但两者维持临床缓解效果接近。当下，实际中，大约1/3患者对IFX反应不大，将近一半初期患者会丧失反应。对IFX治疗效果不佳时，需选替代二线生物制剂指标不明确，临床医生按照个人经验与患者经济状况来选择。研究表示，IFX治疗不佳的UC患者用VDZ能够取得优良效果，提高患者生存率，应用ADA需多次对剂量进行调整[16]。所以，VDZ能够充当IFX替代方法。生物制剂治疗效果不一致，安全性同样有差异。有研究得出：用生物制剂对重度UC维持治疗时，GLM50mg﹑VDZ与安慰剂比较容易引发感染，而IFX﹑ADA诱发感染风险低下[17]。最终发现：新用IFX与ADA治疗UC患者时，患者的感染率并无显著差异。运用生物制剂开始2个月后，IFX组患者对激素依赖性较低。

结语

综上所述，和其他生物制剂比较，ADA治疗处于劣势，不良反应发生率较低，安全性较高。ADA是皮下注射的药物，和IFX﹑VDZ比较，ADA吸收速度缓慢，达峰时间较长。因缺乏不同生物制剂间直接比较，ADA和其他生物制剂安全性与有效性比较不够准确，需更多研究来论证。ADA对中-重度UC治疗效果优良，起效迅速，临床缓解率较高，安全性较高长。长时间应用能够规避手术风险，减少激素类药物的应用，提高患者生活质量。但临床依然对ADA治疗无反应，但当前的研究样本较小，数据有部分偏差，期待更多大样本随机双盲试验，逐步明确ADA对UC效果与安全性。