13例孕产妇并发颅内静脉窦血栓的临床分析

吴泽宇，岑键昌，欧阳超，李泽奇，谢仁华，高 鸿，苏 平*

（1.昆明医科大学附属甘美医院神经外科，昆明 650011；2.南充市中心医院疼痛科，四川南充 637000）

颅内静脉窦血栓（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一种多种病因导致的缺血性脑血管疾病，各研究中心得出的发病率有所差异。文献显示，2009—2015年CVST发病率为1.38/10万〔1〕，占全部脑血管病的0.5%~1.0%〔2〕，年轻女性发病率为2.80/10万〔3〕。与脑动脉血栓不同，CVST起病隐匿，早期缺乏特异性体征，容易因误诊或漏诊使病情加重。《中国颅内静脉系统血栓形成诊断和治疗指南2015》指出：妊娠期、产褥期及口服避孕药史是女性患CVST的独立危险因素〔1〕。随着国家生育政策变化，孕产妇增多，影像学技术进步及医师对CVST认识提高，孕产妇中CVST的检出率较前明显增高。因此，应提高医师对孕产妇并发CVST的认识及诊治水平，做到早诊断、早治疗，从而改善患者预后情况。本研究回顾性分析2013年1月至2019年1月昆明医科大学附属甘美医院诊断为孕产妇并发CVST患者的病例资料，现报道如下。

1 对象与方法

将2013年1月至2019年1月在昆明医科大学附属甘美医院确诊为孕产妇并发CVST患者纳入研究。经磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁 共 振 静 脉 成 像（magnetic resonance venography，MRV）及数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）明确诊断，自制回顾性调查表，对患者的临床资料进行归纳汇总并分析。临床资料包括：一般情况、临床表现、实验室检查结果、影像检查结果、住院治疗方式差异、预后等。纳入标准：①符合CVST形成诊断标准〔1〕且处于妊娠期或产褥期者；②年龄≥16岁者；③初次明确诊断为CVST者。排除标准：①临床资料不完整者；②发病前已存在脑实质损伤者；③不符合纳入标准者。分析比较孕产妇并发CVST患者的一般资料、临床表现、实验室及影像学检查结果、治疗方式与预后情况。

2 结果

2.1 一般资料 共13例患者纳入研究，年龄20~40岁，平均年龄（30.0±6.6）岁；病程1~30 d，平均病程（6.8±7.9）d；初次妊娠5例，再次妊娠8例；孕早期（6~12周）2例，孕晚期（28~36周）1例，产褥期10例。产褥期患者中，顺产3例，剖宫产7例；产后4~42 d，平均时间（18.5±11.3）d。

2.2 临床表现13例患者中，首发症状为头痛者8例（占61.54%），恶心、呕吐和偏瘫者各4例（各占30.77%），视物模糊和癫痫发作者各3例（各占23.08%），言语不清和意识障碍者各2例（各占15.38%）。部分患者同时存在多种症状。

2.3 实验室检查13例患者中，白细胞计数升高者4例（占30.77%），中性粒细胞百分比升高者9例（占69.23%），纤维蛋白原和D-二聚体升高者各5例（各占38.46%），血糖升高者3例（占23.08%）；6例患者进行同型半胱氨酸检查，其中3例表现为同型半胱氨酸水平升高（占50.00%）。

2.4 影像学检查 所有患者入院均行CT检查，结果显示异常者11例（占84.62%）。表现直接征象为静脉窦区典型“空三角征、条索征”4例，表现为间接征象7例，其中，表现不同程度脑水肿4例，表现为散在蛛网膜下腔出血1例、表现为脑梗死及梗死后出血、血肿形成2例。所有患者均行MRI、MRV检查，结果显示均有不同静脉窦受累，其中累及上矢状窦9例，横窦8例，乙状窦3例，颈内静脉2例；累及2个静脉窦及以上者8例。5例患者行DSA检查明确静脉窦血栓形成。

2.5 入院处理 入院均给予脱水降颅压处理及对症治疗，确诊后皮下注射低分子肝素钠5 000 IU（1~2次/d），后期口服华法林钠片（1.5~4.5 mg/次，1~2次/d），每天监测凝血功能变化，2种药物重叠使用4~6 d。病情持续进展或症状未见明显缓解的5例患者采用手术治疗（脑血管腔内溶栓、取栓术），术后每天于静脉内泵入50万~100万单位尿激酶，持续5~7 d后改为口服药物继续服药，同时监测凝血功能变化。

2.6 预后情况 根据改良Rankin量表评分进行评估，评分＜2分为预后良好。出院时0分者7例，1分、2分和≥4分者各2例。5例手术患者中，评分＜2分者4例。

3 讨论

CVST是罕见病，孕产妇合并CVST的发生更不易见，在多种病因中，女性因特殊的妊娠期、产褥期和口服避孕药史使其合并CVST形成的发生率更高。妊娠期可能是该特殊生理时期导致相关凝血因子及纤维蛋白原升高，使血液处于高凝状态；产褥期可能与产后脱水、分娩创伤、腰硬联合麻醉后低颅压有关；长期口服避孕药史可导致体内激素水平改变，从而诱发CVST。孕产妇合并CVST危险因素在不同文献中有所差异，Geisbüsch等〔4〕在143例患者中发现，女性和口服避孕药史是CVST发生的危险因素；王亚洁等〔5〕对1 267例孕产妇合并CVST形成的多因素Logistic分析结果显示，剖宫产、产褥期感染、口服避孕药史是孕产妇CVST发生的主要原因。本研究患者中，处于产褥期者10例，其中剖宫产7例，与上述文献研究结果基本一致。在其他个案研究中发现，孕产妇CVST发生可能和遗传因素有关，Maeda等〔6〕发现先天性蛋白C缺乏是孕妇CVST形成的主要原因；King等〔7〕报道抗凝血酶Ⅲ缺乏继发肝素抵抗致使孕妇CVST形成。CVST发病在不同地区有一定差异，美洲研究者Yaowaree等〔8〕调查2 105例CVST患者中，平均年龄为46.8岁，65.2%为女性且6.1%怀孕。与美洲不同，Wasay等〔9〕在亚洲20个中心812例患者的研究中，平均年龄为31岁，59%为女性。亚洲地区CVST患者特点为年龄较小，贫血频率高，女性服用避孕药史率较高。本研究中，患者的平均年龄为30.0岁，与Wasay等〔9〕的研究结果基本一致，但贫血病史表现不明显，考虑样本量相对较少，对结果存在一定影响。

孕产妇合并CVST患者在所有CVST患者中临床表现无明显差别，孕产妇CVST形成后首发症状仍表现为头痛，其次为恶心、呕吐，癫痫发作及局灶性神经功能障碍。陈慧等〔10〕在40例孕产妇CVST回顾性研究中发现，表现为头痛39例，表现为恶心、呕吐29例，表现为局灶性神经功能缺失26例。由于本研究纳入病例较少，头痛发生率（61.54%）低于其他研究，但仍处于首位。CVST发生是孕产妇中的罕见疾病，应与产科其他疾病鉴别诊断，否则可能因误诊致使患者出现预后不良的情况。Soydinc等〔11〕报道一例21岁孕妇因阵痛入院，诊断为重度子痫前期，按子痫治疗，产后经历抽搐及其他神经症状行影像学检查确诊CVST，后因病情持续进展致孕妇死亡。孕产妇合并CVST发生时可诱发癫痫发作，Yaowaree等〔8〕在对2 105例CVST患者研究中发现，16.3%患者临床表现癫痫发作。妊娠相关性癫痫发作是罕见的，Lu等〔12〕在366例癫痫发作状态患者中，仅发现妊娠相关性癫痫7例。因此，当孕产妇发生癫痫时，应综合考虑其发病诱因，据此进行彻底调查和及时治疗，可能改善癫痫发作CVST患者和胎儿的最终结果。

孕产妇合并CVST患者无法通过实验室检查指标确诊，《中国颅内静脉系统血栓形成诊断和治疗指南2015》指出D-二聚体在CVST形成中具有很高的灵敏度及特异度〔1〕。本研究中有8例患者（占61.54%）D-二聚体未升高，考虑样本量相对较少，对结果有一定影响，其他实验室结果同样不具有特异性。CVST仍需要影像学检查确诊，对于临床症状疑似CVST、实验室检查不明显的孕产妇，可行CT初步筛查，排除颅内其他原因引起的疾病，再进一步行MRI、MRV联合检查。MRV可表现为受累静脉出现完全或不完全闭塞、正常发育的脑静脉窦血流信号消失、闭塞的静脉窦周围侧支循环形成，相关引流静脉异常扩张〔13〕等征象。对于MRV不能确诊患者，可行DSA明确诊断，DSA可直接观察静脉窦显影情况。本研究中所有患者均通过MRI、MRV联合检查明确诊断，在其影像学检查结果中显示，CVST最易累及上矢状窦及横窦。

孕产妇合并CVST治疗与CVST治疗无明显差异，以病因治疗、脱水、降颅压、抗凝、补液、溶栓等综合治疗为主，治疗方法仍具有个体差异性。Rottenstreich等〔14〕对多中心病例研究进行回顾性分析时发现，妊娠期进行抗凝治疗与婴儿安全出生呈正相关，使用阿司匹林辅助治疗可降低晚期不良妊娠结局率。Martinelli等〔15〕研究发现，既往有CVST病史且在妊娠期间预防性使用低分子肝素的女性发生血栓形成或出血复发的风险较低，但有增加晚期产科并发症的风险。Kashkoush等〔16〕对妊娠期和产褥期CVST诊断和治疗的病例报告中发现，动脉内血栓切除术联合动脉内溶栓治疗的患者有更好的预后。Gioti等〔17〕对妊娠期重症CVST患者治疗与结局研究表明，对入院即表现出明显的意识障碍，影像检查示中线移位，脑实质受压的CVST患者，可采取颅骨切除减压术治疗，部分切除出血脑实质，后期加用药物抗凝，可以挽救某些重症CVST患者生命。Ferro等〔18〕对119例妊娠并发CVST患者进行长期随访时发现，既往有CVST形成的患者，在随后妊娠期间复发CVST也是罕见的。Aguiar等〔19〕研究显示，在既往有CVST的女性患者中，妊娠相关静脉血栓形成的绝对风险较低，但非CVST女性患者的相对风险比一般人群研究中描述的基线风险高16倍，CVST的复发风险高80倍，而流产率与一般人群的估计值无明显差异，进一步说明在去除CVST的暂时性、获得性高危因素后，CVST的再发生率较低。Liu等〔20〕研究结果显示，贫血是CVST患者不良功能结局的一个重要和独立的预测因子；Kashkoush等〔16〕研究结果表明，仅表现为单发头痛的CVST患者预后较好；Wasay等〔9〕研究结果显示，孕产妇CVST患者表现为运动障碍、GCS评分≤9分和精神状态障碍是评价其预后的独立因子，其研究中有87.3%的患者出院时具有良好结局。本研究中，8例患者单纯抗凝治疗，其中5例预后良好；5例手术治疗患者中，4例预后良好；总体预后良好率为69.23%（9/13）。

综上所述，孕产妇因特殊的生理时期比一般人群更易发生CVST，临床表现多样，及时诊断、规范治疗的患者大部分可取得较好的预后。由于本研究样本量相对较少，且为单中心回顾性研究，今后还需进行多中心、大样本临床研究以探讨孕产妇合并CVST患者的相关临床数据，分析异同点，从而更好地用于指导临床，为患者带来更大的收益。