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银杏酮酯滴丸联合冠心病二级预防对不稳定型心绞痛的疗效及斑块稳定性的影响

2022-11-20胡锦辉

数理医药学杂志 2022年11期
关键词:滴丸银杏稳定型

陈 园 胡锦辉

(1. 湖北省鄂州市鄂城区碧石渡镇卫生院 鄂州 436000;2. 湖北省鄂州市妇幼保健院 鄂州 436000)

冠心病已成为人类公共卫生问题,严重威胁中老年人的健康,降低生活质量,并造成患者恐慌心理[1]。不稳定型心绞痛是急性冠状动脉综合征之一,临床主要表现为突发胸闷、胸痛及心悸等症状,其病理基础具有发展为心肌梗死的“潜质”,故而对于不稳定型心绞痛患者的防治一直是心血管相关疾病的研究热点[2]。已有研究证实,规范的冠心病二级预防治疗,可明显改善患者生活质量,降低心肌梗死、心力衰竭发生率及再入院发生率[3]。故而冠心病患者的二级预防是延缓疾病发展,提高患者生存率的重要治疗措施。

银杏酮酯滴丸是近年来新上市的中成药,大量临床研究证实其治疗冠心病具有明确疗效[4-5]。王琰研究证实[6],银杏酮酯滴丸可降低慢性心力衰竭患者外周血炎性因子超敏C反应蛋白及结缔组织生长因子水平,具有一定抗压及抑制心肌纤维化作用,但目前未见银杏酮酯滴丸对于不稳定型心绞痛患者动脉斑块变化的系统研究。本研究观察银杏酮酯滴丸联合冠心病二级预防对不稳定型心绞痛的临床疗效及斑块稳定性的影响,并对血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP,hs-CRP)、 白 介 素 -6(interleukin 6,IL-6)、组织蛋白酶K(cathepsin K,CatK)、沉默信息调节因子(silent information regulator 1,Sirt1)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-2、MMP-9进行检测,揭示部分银杏酮酯滴丸稳定斑块作用机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年9月—2022年3月鄂州市中心医院心内科门诊及病房收治的不稳定型心绞痛患者120例,采用单双数分为联合组及对照组,各60例。联合组男33例,女27例,年龄54~76岁,平均年龄(67.35±7.35)岁,病程3~12年,平均(7.22±2.04)年,合并高血压患者24例,合并糖尿病患者38例;对照组男31例,女29例,年龄52~77岁,平均年龄(66.83±8.21)岁,病程4~11年,平均(7.63±1.98)年,合并高血压患者26例,合并糖尿病患者35例。两组患者性别、年龄、病程、合并症等基本资料无明显差异(P>0.05),具有可比性。本研究已通过鄂州市中心医院伦理委员会审核并通过。

1.2 诊断标准

不稳定型心绞痛诊断标准参照《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》[7],符合不稳定型心绞痛发作时疼痛性质、特点、体征,心电图ST段抬高和压低,若发作时T波呈伪性改变,发作后T波恢复倒置状态;近1个月心电图或心脏造影佐证。纳入标准:年龄>50岁;入组患者均需符合不稳定型心绞痛诊断;心功能符合美国纽约心脏病协会I~Ⅱ级标准;所有患者均签署知情同意书。排除标准:既往行经皮冠状动脉介入术者;既往行冠状动脉搭桥术者;存在认知及沟通障碍者;合并肿瘤及血液系统疾病者;中途退出或接受其他临床研究者;突然心肌梗死或其他情况死亡者。

1.3 治疗方法

对照组给予规范冠心病二级预防治疗,给予拜阿司匹林(拜耳药业,国药准字J20080078)100 mg/次,1次/d,阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司,国药准字H20051408)20 mg/次,1次/d,单硝酸异山梨酯片(鲁南贝特制药有限公司,国药准字H10940039)20 mg/次,2次/d,于患者血压、心率等生命体征允许且患者自觉无不适症状下给予ACEI、ARB类药物治疗,合并高血压、2型糖尿病患者给予降压、降糖对症支持治疗;联合组在对照组基础上给予银杏酮酯滴丸(浙江九旭药业,国药准字号:Z120050393)口服治疗,4 丸/次,3次/d。两组患者均治疗6月。

1.4 临床评价指标

1.4.1 心绞痛症状积分

自拟心绞痛症状积分:①发作次数:无发作为0分,1~6次每周为2分,1~3次每天为4分,大于4次每天为6分;②持续时间:无发作为0分,持续时间小于5 min为2分,持续时间6~9 min为4分,持续时间大于10 min为6分;③疼痛性质:无疼痛为0分,轻微刺痛为2分,较强刺痛、绞痛记为4分,疼痛难忍记为6分;④疼痛程度:不稳定心绞痛消失为0分,发作后休息即可缓解为2 分,需口服药物缓解者为4分,发作频繁,每次需口服硝酸甘油方可缓解为6 分。

1.4.2 临床症状疗效评定标准

临床症状疗效评定参考文献[7],有效:心绞痛症状积分降低幅度≥30%;显效:心绞痛症状积分降低幅度≥70%;无效:心绞痛症状积分无明显改善,甚至加重,症状积分减少<30%。

1.4.3 颈部超声检查

所有入组患者均于入组前及治疗6个月后行多普勒超声检查(GE彩超 Voluson E8彩色超声诊断系统)。斑块稳定性判定标准:斑块表明光滑,探头下以强回声为主则记为稳定性斑块,斑块表面粗糙,斑块纤维帽薄且有破损,回声以低回声,不均质回声型斑块记为不稳定斑块。

1.4.4 冠脉CTA检查

于治疗前后应用256层螺旋CT(美国GE公司)对入组患者进行冠脉CTA检查,检测前肘静脉注射碘帕醇(37g(I)/100mL,上海博莱科信宜),冠脉区CT值达60 HU时开始扫描,扫描后向GE AW4.7工作站上传数据,重建冠脉模型,观察冠脉斑块将原始数据传输至GE AW4.7工作站进行冠脉血管重建,根据CT值评估斑块性质。评估标准:易损斑块CT值<59 HU;60 HU≤混合斑块CT值≤129 HU;130 HU≤钙化斑块CT值。

1.5 实验室检查

1.5.1 血清中hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2、MMP-9水平检测

两组患者于治疗前后抽取静脉血2mL,经2000r/min离心后,分离血清,于-80℃冻样备存, 待集中检测。hs-CRP检测送往我院检验科,采用免疫比浊法进行检测。血清IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9采用ELISA法进行检测,试剂盒均购自北京六一公司,由我院检验科专业检验技师进行检测,实验流程严格按照说明书操作。

1.6 不良反应及安全性分析

观察两组患者有无恶性时间发生,有无药物相关不良反应,如恶心、呕吐、腹泻、失眠、皮疹、消化道出血、球结膜水肿,肝、肾功能在原有基础上异常或恶化。

1.7 统计学方法

本文数据统计后完整录入本次研究数据库,调查数据录入采用SPSS 23.0软件计分析,计量资料以均数±标准差(±s )形式表示,计数资料用χ2检验进行比较,有序等级资料采用秩和检验分析。检验水准取α=0.05,P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心绞痛症状积分情况对比

与治疗前比较,治疗后两组患者心绞痛发作次数、持续时间、疼痛性质及疼痛程度评分均降低,且联合组上述评分降低趋势更加明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后心绞痛症状积分变化(n=60,±s)

表1 两组患者治疗前后心绞痛症状积分变化(n=60,±s)

注:与同组治疗前比较,*P<0.05

组别 发作次数 持续时间 疼痛性质 疼痛程度治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 3.9 6±0.8 5 1.4 6±0.2 9* 4.3 5±1.1 3 2.1 7±0.4 2* 4.0 6±0.5 3 2.3 0±0.4 9* 4.5 7±0.6 5 1.7 6±0.2 8*对照组 3.8 9±0.7 6 2.3 7±0.4 2* 4.2 9±1.2 1 3.1 5±0.7 4* 4.1 2±0.4 2 3.4 3±0.3 8* 4.6 5±0.7 7 3.0 1±0.4 7*t 0.4 7 5 1 3.8 1 1 0.2 8 1 8.2 9 1 0.6 8 7 1 4.1 1 6 0.6 1 5 1 7.6 9 8 P 0.6 3 5 <0.0 0 1 0.7 7 9 <0.0 0 1 0.4 9 3 <0.0 0 1 0.5 4 0 <0.0 0 1

2.2 两组患者临床总有效率情况对比

两组患者临床总有效率无明显差异(P>0.05),但联合组临床疗效明显优于对照组,差异有统计学意义(Z=2.26,P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效情况[n(%)]

2.3 两组患者颈动脉斑块超声结果

与治疗前比较,两组患者颈动脉斑块稳定例数均增多,差异有统计学意义(P<0.05);与对照组治疗后比较,联合组患者斑块稳定例数增多,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者颈动脉斑块稳定情况比较(n=60)

2.4 两组患者冠脉斑块稳定情况

与治疗前比较,两组患者冠脉易损斑块数量减少,差异有统计学意义(P<0.05);与对照组治疗后比较,联合组易损斑块数量减少趋势更为明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者冠脉易损斑块变化情况

2.5 两组血清hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平变化情况

与治疗前比较,两组患者血清hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平均降低,差异有统计学意义(P<0.05);与对照组治疗后比较,联合组上述指标降低趋势更为明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5、表6。

表5 两组治疗前后外周血hs-CRP、IL-6水平变化(n=60,±s )

表5 两组治疗前后外周血hs-CRP、IL-6水平变化(n=60,±s )

注:与同组治疗前比较,*P<0.05

组别 hs-CRP(mg/L) IL-6(pg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 3.67±0.48 1.42±0.21* 25.76±4.72 10.76±2.19*对照组 3.75±0.32 1.86±0.34* 26.31±5.45 17.82±2.63*t 1.074 8.529 0.591 15.979 P 0.285 <0.001 0.556 <0.001

表6 两组治疗前后外周血CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平水平变化(n=60,±s )

表6 两组治疗前后外周血CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平水平变化(n=60,±s )

注:与同组治疗前比较,*P<0.05

组别 CatK(ng/L) Sirt1(μg/L) MMP-2(μg/L) MMP-9(μg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 26.83±3.3 15.22±2.73* 8.23±1.19 5.83±0.82* 135.67±24.32 43.61±9.88* 109.78±25.42 39.55±10.6*对照组 27.15±4.38 19.6±3.45* 8.32±1.38 7.04±1.05* 138.14±33.84 84.39±16.95*107.60±28.73 68.79±15.04*t 0.452 7.712 0.383 7.035 0.495 16.100 0.440 12.309 P 0.652 <0.001 0.703 <0.001 0.647 <0.001 0.661 <0.001

2.6 两组患者安全性及不良反应发生情况

两组患者均未见与药物相关不良反应情况发生。

3 讨论

银杏酮酯滴丸主要有效成分是银杏酮酯,银杏酮酯是我国自主研发并获得专利的银杏叶提取物,在临床中常用语心脑血管疾病治疗[8],同时其抗氧化功能也可起到美白[9]和治疗视网膜病变[10]作用。目前虽有较多银杏酮酯滴丸治疗心脑血管病的研究报道,但银杏酮酯滴丸对于冠心病不稳定型心绞痛二级预防及动脉斑块稳定性的研究尚鲜有报道。规范的冠心病二级预防方案称为2个“ABCDE”,A代表拜阿司匹林和ACEI类药物,B代表β受体阻滞剂和控制血压,C代表降低低密度脂蛋白胆固醇和戒烟,D代表低盐低脂饮食和对血糖的调控,E代表运动和教育[11]。已证实规范化的冠心病二级预防方案,可减少冠心病及PCI术后患者危险因素,并降低PCI术后1年内再入院率[12]。

本研究在规范化冠心病二级预防基础上给予银杏酮酯滴丸辅助治疗不稳定型心绞痛,结果证实,规范化冠心病二级预防与联用银杏酮酯滴丸两种治疗方案,均可有效降低患者心绞痛发作次数、持续时间、疼痛性质及疼痛程度评分均降低,但银杏酮酯滴丸联合冠心病二级预防治疗方案可更显著降低心绞痛症状积分,说明银杏酮酯滴丸可能与硝酸酯类、抗凝药物及他汀类药物在治疗不稳定型心绞痛具有协同作用。从临床疗效及总有效率角度分析,联合组总有效率为95%,虽高于对照组的90%,但并无统计学差异,而应用秩和检验分析,证实银杏酮酯滴丸联合规范化冠心病二级预防方案,临床疗效明显优于单纯应用冠心病二级预防方案。说明银杏酮酯滴丸联合冠心病二级预防治疗方案有可能是进一步降低心血管疾病临床症状及心血管不良事件的新方向。

不稳定型心绞痛的病理基础为慢性进行性炎症引起的动脉粥样硬化[13-14],冠脉斑块的稳定性可直接影响不稳定型心绞痛的临床结局[15]。不稳定型心绞痛本身即为急性心肌梗死的前驱表现,部分患者由于冠状动脉斑块不稳定或破裂,血管内皮严重受损可直接激发凝血反应,导致心肌梗死的发生[16]。因此,增加斑块稳定性或消融动脉硬化斑块才是治疗冠心病不稳定型心绞痛的终极治疗。目前研究证实,动脉斑块局部炎症的发生,是促进斑块破裂的“元凶”之一,hs-CRP是评价炎症发生的敏感指标,已证实其水平升高则斑块不稳定性增加,同时急性心肌梗死发生的风险亦升高,而IL-6作为炎症介质,可直接增加血管壁动脉粥样硬化及斑块病理进程,进一步导致动脉管腔狭窄[17]。CatK在心血管疾病中扮演着多种“恶人”的角色,是目前已知最强的弹性蛋白酶和胶原酶,一方面其易受多种炎症因子刺激,加重动脉粥样硬化,另一方面其可降解动脉斑块纤维帽中的多种成分而增加斑块的不确定性,已成为判断斑块稳定性的标记物之一[18]。Sirt1与动脉粥样硬化密切相关,在冠心病及PCI术后再狭窄患者外周血检测中,都发现其呈升高态势[19-20],另有炎症证实其表达于颈动脉斑块稳定性呈负相关[21]。MMP-2和MMP-9是由多种细胞分泌的明胶酶,对I、Ⅱ、Ⅲ型胶原具有切割作用,并且可直接作用动脉基底膜,破坏血管完整性,给低密度脂蛋白胆固醇存留空隙,增快动脉斑块发展速度[22-23]。

动脉粥样硬化为全身系统性血管疾病,发生具有同步性。故而本研究采用超声检测颈动脉斑块稳定性,采用螺旋CT冠脉CTA技术检测冠脉易损斑块数量,二者共同对对不稳定型心绞痛患者斑块稳定性进行评估,本研究发现,联合组与对照组患者治疗6个月后,颈动脉斑块情况均有所改善,冠脉易损斑块数量减少,血清hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平均降低,说明两种治疗方案均可在改善炎症的同时,增加斑块稳定性。联合组患者治疗后颈动脉斑块改善情况,冠脉易损斑块数量及血清hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平改善程度均优于对照组。说明应用银杏酮酯滴丸联合规范化冠心病二级预防方案治疗不稳定型心绞痛患者6个月后,稳定斑块情况明显优于单纯应用冠心病二级预防方案,分析其原因认为,冠心病二级预防治疗方案中,他汀类药物具有抗炎及调脂作用可能是该方案稳定动脉斑块的主要因素[24]。银杏酮酯滴丸本身亦具有良好的抗凝、抗炎、抗氧化作用,并可减少斑块负荷和正性血管重构[25],可能与冠心病二级预防治疗存在协同或相互增强作用,二者联合应用可更有效的增加动脉斑块稳定性,降低心血管不良事件发生风险。

综上所述,银杏酮酯滴丸联合冠心病二级预防可明显改善不稳定型心绞痛临床症状,并可降低血清hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平,增加斑块稳定性。本研究也有不足之处,一方面研究样本较小,仅为单中心研究,上述不足之处将下在进一步临床研究中加以完善。

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