慢性乙肝患者相关肝病进展中血清学指标的分析研究

赵耕，卓永（.天津医科大学朱宪彝纪念医院检验科，天津 30034；.西藏自治区昌都市藏医院检验科，西藏 昌都 854000）

从世界医疗卫生事业发展来看，乙型肝炎病毒(HBV)感染在各种感染性疾病中有着较高发生风险，人体在感染乙型肝炎病毒后，肝脏功能会逐渐降低，随着病程加重，肝脏受损程度也会逐渐增加，不仅会降低患者生活质量，同时还会影响患者心理状态，提升肝硬化、肝癌等严重疾病发生风险。肝细胞癌（HCC）是一种严重的原发性肝癌，乙型肝炎病毒（HBV）感染是HCC的主要病因［1］。HBV的不断复制及其引发肝脏的慢性炎症，硬化等都可成为促进HCC发生和发展的独立机制［2］。而且，据有关资料证实我国已经成为乙型肝炎大国，约有1.2亿居民为HBV携带者［3］，西藏自治区HBV感染率为53.48%，与全国其他省份相比，感染率较高，是乙肝高流行地区［4］。该地区由乙肝病毒感染引发肝癌的比例高达74.89%［5］，80%的病人在首次就诊时，已经为肝癌的终末期。有学者研究证实，肝癌疾病发生中，与Hcy有一定关系，另外，而Hcy代谢主要依赖于叶酸(FA)、维生素B12(VitB12)等物质。目前临床在判断患者肝脏损伤程度、是否为肿瘤时，主要会将血清铁蛋白(SF)浓度变化作为诊断依据。文中对乙型肝炎病毒相关肝病患者血清Hcy、叶酸、维生素B12血清铁蛋白等浓度变化进行了讨论，并对血清Hcy变化对叶酸、维生素B12血清铁蛋白浓度变化产生的影响进行了分析，希望可以为血清Hcy、叶酸、维生素B12血清铁蛋白等在藏区早期相关肝病检测中的应用价值。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取昌都市藏医院2021年6月至12月肝病科住院的慢性乙型肝炎患者60例，纳入HBV组，乙肝合并肝硬化患者60例最为LC组，进展为肝癌患者55例作为HCC组，同期选取该院体检中心健康查体者60例作为对照组（NC组）。NC组中男30例、女30例；平均年龄(55.62±2.54)岁；HBV定量检测均为阴性。HBV组中男32例、女28例；平均年龄（54.89±2.51）岁。LC组中男33例、女27例；平均年龄（55.53±2.48）岁。HCC组中男30例、女25例；平均年龄（54.95±2.47）岁。四组研究对象性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）HBV组、LC组、HCC组患者均满足《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》［6］相关疾病诊断要求；（2）年龄≥18岁；（3）HBsAg和/或HBV定量检测阳性6个月以上。排除标准：（1）存在其他慢性疾病或其他病毒性肝炎者；（2）有肝失代偿史；（3）合并丙型肝炎或其他严重医学疾病；（4）排除高血压、合并酒精性/非酒精性脂肪性肝病、冠心病、甲型肝炎病毒等所致的病毒性肝炎以及自身免疫性肝病；（5）处于妊娠期或哺乳期的患者。

1.3 方法 在每组患者入院第二天早晨空腹状态下，按照相关标准抽取3 ml肘静脉血，并将放置到装有黄色分离胶的采血试管中，借助离心设备进行离心处理，将离心处理后的血浆放置到-20℃的冰箱中，备用。利用日立全自动生化方式开展检测工作，Hcy浓度检测时运用循环酶法，配套试剂由迈克公司提供。使用罗氏e601全自动化学发光分析仪检测叶酸、维生素B12和铁蛋白水平,配套试剂由罗氏诊断提供。

1.4 统计学处理 数据采用SPSS 20.0统计学软件进行处理。计量资料采用符合正态分布采用（±s）表示，用t检验；计数资料采用例（%）表示，用χ2检验；利用Spearman相关系数对Hcy与FA水平做相关性分析。P＜0.05示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组血清Hcy、FA、VitB12、SF水平比较HBV组、LC组、HCC组患者血清中SF、B12、Hcy水平变化显著高于NC组，FA含量都显著低于NC组，差异有统计学意义（P＜0.05）。HCC组的SF、B12、Hcy含量明显高于HBV、LC两组，FA含量显著低于HBV、LC两组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 HBV组、LC组、HCC组患者血清中SF、VitB12、Hcy及FA水平变化比较（±s）

表1 HBV组、LC组、HCC组患者血清中SF、VitB12、Hcy及FA水平变化比较（±s）

注:与NC组比较，*P＜0.05；#P＜0.01；△P＜0.01。与HBV组、LC组比较，▲P＜0.05。

分组 n Hcy(umol/L) SF(ug/L) VitB12(umol/L) FA(umol/L)HBV组LC组HCC组NC组11.24±1.35*9.74±1.13#3.51±0.46△▲16.24±1.53 60 60 55 60 16.22±2.13*25.35±2.68#36.13±4.46△▲9.91±2.07 64.21±6.50*90.24±10.27#211.34±20.63△▲54.37±5.33 417.83±46.24*677.12±60.25#833.24±79.22△▲301.12±33.26

2.2 肝病组与NC组Hcy、FA、VitB12、SF水平比 较肝病各亚组的Hcy、SF、VitB12水平均高于NC组，FA水平低于NC组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 肝病各亚组与NC组Hcy、FA、VitB12、SF水平比较（±s）

表2 肝病各亚组与NC组Hcy、FA、VitB12、SF水平比较（±s）

FA(umol/L)肝病组NC组分组 n Hcy(umol/L)SF(ug/L)VitB12(umol/L)175 60 t P 26.30±3.94 9.91±2.07 30.769 0.001 106.35±18.49 54.37±5.33 21.445 0.001 694.79±68.89 301.12±33.26 42.552 0.001 8.46±1.20 16.24±1.53 40.264 0.001

2.3 Hcy水平与FA、VitB12、SF水平相关性分析 经Spearman相关性分析发现，Hcy浓度与FA之间为负相关（P＜0.05）；但是肝病各亚组之间Hcy与VitB12、SF等浓度无相关性（P＞0.05）。乙型肝炎病毒感染进展的HBV组、LC组、HCC组Hcy浓度与FA水平呈明显的负相关(r=-0.777、r=-0.864、r=-0.921，P＜0.05)。见图1~3。

图1 Hcy在HBV组与FA成明显的负相关

图2 Hcy在LC组与FA成明显的负相关

图3 Hcy在HCC组与FA成明显的负相关

3 讨论

根据GLOBOCAN2018，中国肝癌患者约占全球的46.71%,中国肝癌粗发病率是全球粗发病率的2.51倍。中国国家癌症中心报道中国肝癌5年生存率为12.1%。肝癌已成为我国癌症死亡顺位第2位。藏区是我国乙肝病毒感染的高发区，感染率接近我国平均水平的2倍，高达13.23%［7］。西藏地区并没有实行“计划生育”的政策，而且现在仍有很多游牧民族还保持着游牧的生活方式。这些牧民都是在自己家里进行生育的，并没有“产前检查”这一说法。且游牧民族家庭人口一般比其他民族人口更多，通常生育3个或3个以上子女，如果母亲作为慢性乙型肝炎患者，往往会出现孩子全是表面抗原阳性的乙肝携带者这种情况，而乙型肝炎病毒是引起肝脏疾病的主要病毒性病原体，是导致慢性肝炎、肝硬化、肝癌的最主要原因［8］，有统计表明肝癌已位居西藏地区恶性肿瘤发病率第1位［9］。因此，在该地区早期建立HBV进展相关性血清学指标的研究尤其重要，这能使患者得到早期干预，促进高风险人群积极治疗，从而降低死亡率。

从临床研究发展来看，心脑血管疾病发生风险在很大程度上会受到同型半胱氨酸(Hcy)浓度变化影响，且随着研究的进一步发展，发现人体同型半胱氨酸(Hcy)浓度还会影响肝脏脂肪变性疾病、肝硬化、酒精性肝炎等相关肝脏症状发生风险。同型半胱氨酸(Hcy)主要来源于人体蛋白质蛋氨酸，该物质是谷胱甘肽（体内最重要的抗氧化酶）、S-腺苷蛋氨酸（SAMe）代谢运转中的衍生物［10］。S-腺苷蛋氨酸属于人体中一种较好的甲基供体可以有效维持人体内部各种生物化学反应运转，当人体摄入蛋氨酸，并与谷胱甘肽、SAMe发生反应，同时还会维生素B2含量、维生素B6浓度、维生素B12水平、叶酸指标、锌物质、锰物质、三甲基甘氨酸物质等影响，最终产生同型半胱氨酸，如果人体中缺乏其中任何一种物质均会导致同型半胱氨酸浓度增加、谷胱甘肽以及SAMe浓度减少，导致人体毒性物质增加，尤其是叶酸(FA)和维生素B12(VitB12)在Hcy代谢中起关键作用［12］。尤其是叶酸、维生素B12对Hcy代谢反应有着重要作用。

结合文中研究结果，肝病各亚组血清Hcy、VitB12和SF浓度明显高于NC组（P＜0.05）。肝病各亚组血清Hcy、VitB12和SF浓度会受到疾病发展影响逐渐增加，但是FA浓度会逐渐降低（P＜0.05）。Hcy在乙型肝炎病毒感染进展的HBV组、LC组、HCC组中FA水平呈明显的负相关（P＜0.05），但是肝病各亚组之间Hcy与VitB12、SF等浓度无相关性（P＞0.05）。另有研究人员发现，当人体受到乙型肝炎病毒感染后就会引发机体出现一系列免疫反应，T细胞被过度激活，被迫参与到免疫反应中，对甲硫氨酸代谢产生刺激，促进Hcy分泌，进而引发肝细胞损伤。肝脏疾病在发展中会引发吸收率降低、消耗量增加情况出现［13］，FA含量达不到机体正常运行水平，进而影响Hcy浓度。肝细胞损伤程度增加，会加速维生素B12释放入血风险，但是人体获得维生素B12途径主要为日常饮食，不会对Hcy浓度变化产生直接影响；患者机体中的炎性反应可能会促进SF合成，且肝细胞受到损坏，让SF更加容易进入血液，加重疾病，但是肝癌患者机体中癌细胞也会分泌较多SF，不能说明Hcy会受到SF浓度变化影响。

综上所述，乙型肝炎病毒感染肝病患者机体中相关物质，包括血清Hcy、FA、VitB12、SF等浓度变化会受到疾病加重影响，Hcy、FA浓度之间为负性联系。且文中研究对乙型肝炎病毒感染肝病患者机体中血清Hcy、FA、VitB12、SF等浓度改变情况分析得出的结果可以为临床研究提供相关建议，特别是在 藏区相对医疗资源有限的条件下,可作为监测由HBV引起的相关肝脏损伤疾病的敏感指标，有助于藏区肝病早期判断、病情评估。