1例信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗患者的不良反应分析

罗杨婧婷,邓 玲,麦露丝,常惠礼

(1. 广州医科大学附属第六医院/清远市人民医院药学部,广东 清远 511518; 2. 广州医科大学附属第六医院/清远市人民医院肿瘤化疗科,广东 清远 511518)

近年来,免疫治疗被认为是肿瘤治疗的最有前景的手段之一,尤其是检查点抑制剂(immunecheckpoint inhibitors, ICIs)引入临床治疗后,为晚期恶性肿瘤的治疗模式带来了巨大变革[1]。随着该类药物不断运用在临床中,其不良反应的报道也随之增多。ICI通过增强免疫系统引起T细胞活化从而攻击肿瘤细胞,但过度激活的T细胞同时攻击体内正常的细胞,从而引起的自身免疫性相关的疾病,临床统称为免疫相关性不良反应(immune-related adverse events,irAEs)[1]。本文介绍1例使用信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者不良反应的诊疗经过,旨在为临床治疗提供思路。

1 病历摘要

患者,男性,53岁,体重54kg,因“皮肤鳞状细胞癌多发转移3年余,反复腹泻2月余,加重10天”,于2021年12月25日入院。

患者约20年前诊断为“皮肤鳞状细胞癌”,于上腹部行“皮肤鳞癌手术切除术”(具体不详)。2018年2月、2019年4月因“皮肤鳞癌多发转移”分别行左侧股部、右季肋区行手术切除、右股部行手术切除。2020年8月复查提示复发,开始规律行顺铂+氟尿嘧啶化疗7个周期,患者于2020年12月16日第7周期化疗中出现胸闷、胸痛,遂停止化疗,查心电图提示ST段改变,暂停化疗,诊断:急性前间壁+前壁ST段抬高型心肌梗死 Killip Ⅰ级,经对症治疗后好转。2021年2月4日行第8疗程姑息化疗,化疗方案为顺铂+雷替曲赛,疗效评价为进展。遂自2021年2月起改用二线方案姑息治疗,化疗方案为白蛋白紫杉醇+环磷酰胺,第2疗程化疗后患者出现持续性四肢麻木疼痛感,影响睡眠,患者拒绝继续化疗,经与患者沟通后改用紫杉醇脂质体+环磷酰胺继续行4疗程化疗,疗效评价为病情稳定。考虑患者目前仍有较多病灶,经讨论并征得患方同意后,自2021年7月起予信迪利单抗[商品名:达伯舒,规格:100mg∶10mL,批号:DP2106017//P2107006,信达生物制药(苏州)有限公司生产]200mg静脉滴注,每3周一次免疫治疗。2021年9月29日复查MR提示脑转移瘤,考虑患者病情进展,经充分沟通后分别于 2021年9月30日、10月21日、11月30日行信迪利单抗 200mg静脉滴注联合贝伐珠单抗400mg静脉滴注治疗,返院期间患者均未诉不适。2021年12月25日因“严重腹泻”入院,询问病史,患者在使用信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗后15天左右出现排便次数增多,为黄色水样便,每日5～6次,每次量少,便中可见少许黏液,无血丝及膜状物,偶伴有下腹部隐痛,疼痛于排便后可缓解,自行服用蒙脱石散后腹泻可缓解,停药后症状反复,此次因上诉症状加重返院就诊。

2 治疗经过

入院查体:体温 36.5℃,脉搏 94次/min,呼吸 20次/min,血压 96/68 mmHg。近期患者体重降低7kg。实验室检查:CEA 1.31ng/mL,SCC 1.1μg/mL,白细胞计数 12.92×109/L,嗜中性粒细胞绝对值 11.64×109/L,淋巴细胞绝对值 0.48×109/L,血红蛋白浓度 112g/L,钠 132.5 mmol/L,钾 3.30 mmol/L,氯 101.2 mmol/L,降钙素原 0.28 ng/mL,白蛋白 29.7g/L,C反应蛋白 44.14 mg/L,对患者大便做出常规检查,为黄褐色软便;尿常规检查未见异常,患者拒绝CT、肠镜等检查。入院检查时,患者当日大便次数超过10次。

临床初步考虑为感染性腹泻,不排除药物相关性腹泻可能,入院给予头孢他啶2g,静脉注射,每12小时/次抗感染;口服罗哌丁胺胶囊2mg,2次/d、蒙脱石散3g,3次/d止泻;并给药420mg双歧杆菌三联活菌,2次/d调节肠道菌群。2021年12月27日粪便培养提示无致病菌生长,初步排除肠道感染可能,目前患者大便次数可<3次/d,较前明显好转,考虑患者使用贝伐珠单抗与腹泻时间相关性,诊断为非感染性腹泻(靶向药相关)。因考虑为贝伐珠单抗导致的不良反应,暂予停止使用贝伐珠单抗治疗。2022年1月12日患者症状再次加重,大便次数>10次/d。1月13复查WBC 9.09×109/L,中性粒细胞数 8.29×109/L,CRP 16 mg/L,结合之前患者反复多次粪便培养结果,均未培养出致病菌,考虑患者可能为免疫相关性腹泻。1月13日开始予甲泼尼龙琥珀酸钠500mg冲击治疗,同时予人免疫球蛋白5g治疗,1月14日患者大便次数可<3次/d,考虑患者症状明显好转,1月14日开始甲泼尼龙琥珀酸钠逐渐减量,患者大便次数可保持<3次/d,1月18日甲泼尼龙琥珀酸钠减量至300mg/天,当天患者腹泻增至4次,予暂缓甲泼尼龙琥珀酸钠的减量,至1月20日患者腹泻次数未继续增加,1月21日减量至200mg/d,患者大便次数可保持2次/d,继续以80mg/d减量,1月24日减量至40mg,考虑患者腹泻症状明显好转,予停用甲泼尼龙琥珀酸钠,调整为口服泼尼龙10mg/d,1月25日患者病情平稳,予出院,嘱其继续服用泼尼龙10mg/d维持一周。

3 讨论

3.1 关联性评价

本例患者因皮肤鳞状细胞癌使用信迪利单抗注射液联合贝伐珠单抗进行治疗,此前患者无腹泻病史。采用上述方案治疗第1个周期后约15天,患者出现大便次数增多,患者未予重视,继续行2周期治疗后症状加重,给予对症治疗后症状好转。考虑患者腹泻情况,暂停贝伐珠单抗治疗。随后患者腹泻症状不断加剧,给予激素冲击、止泻等对症治疗后,腹泻次数减少至2次/d。以下针对治疗中产生的临床不良反应关联性展开系统评价:①PD-1抑制剂相关性结肠炎的中位发生时间为用药后的 1～2个月,甚至也偶尔发生于给药开始或治疗结束后的数月期间[2-3]。该患者临床不良反应的产生和药物存在时间相关性;②在信迪利单抗药物的使用说明中,明确提到了患者可能引发的腹泻反应,因此不良反应属于已知现象;③患者在使用贝伐珠单抗和信迪利单抗后出现腹泻,止泻并调节肠道菌群后稍有好转,停止使用贝伐珠单抗后症状仍有加重,而经免疫相关性肠炎对症治疗,即激素联合免疫球蛋白对症治疗后症状好转;④未继续使用信迪利单抗;⑤患者大便培养多次均没发现病菌,且原发病灶及转移病灶均未涉及肠道,可排除原发疾病产生的腹泻症状。因此判断出本案例患者产生的不良反应与药物存在关联为很可能。结合美国不良事件标准,患者腹泻超过7次/日,即为3级腹泻,患者入院时腹泻>10次/天,为“严重不良反应”。

3.2 免疫相关性肠炎的发生机制和临床表现

信迪利单抗是一种程序性死亡受体 1(programmed cell death protein-1,PD-1)抑制剂,PD-1抑制剂通过阻止T细胞表面的PD-1与程序性细胞死亡配体1(PD-L1)结合,减少T细胞的失活和凋亡,对免疫细胞抗肿瘤能力有效增强,但同时容易引发免疫失衡,出现不良反应[4-5]。irAEs可以累及人体的任何器官,尤其是在免疫细胞聚集较多的组织中,如胃肠道,激活的T细胞持续存在可能对健康组织的造成损害[6-7]。免疫介导性结肠炎(immune-mediated colitis,IMC)目前发病率与日俱增,IMC是抗 PD-1治疗中常见的不良反应,临床常伴有腹痛、腹泻、血便、体重急剧降低等,还会存在关节炎、肝炎、心包炎等[8],其中腹泻最为常见。虽然其发生率逐年上升,但发生比例小于2%[9-10],在信迪利单抗注射液说明书对不良反应的记载中,其致3级及以上免疫相关性腹泻的发生率为0.2%。在使用信迪利单抗治疗食管鳞状细胞癌的临床实验中显示,94例患者接受信迪利单抗治疗,其中4例(4.3%)发生腹泻,且均为1～2级不良反应[11-12]。但在其他PD-1抑制剂中可见严重的免疫相关性结肠炎的个例报道[13-14]。对发生IMC患者的实验室检查进行分析,部分患者也可出现自身免疫性抗体阳性[10]。患者腹泻,有血便,伴有C反应蛋白升高等,符合免疫相关性肠炎的临床表现。

3.3 免疫相关性腹泻的治疗

免疫相关性胃肠道损伤必须及早治疗。对于使用免疫治疗的患者,当患者发生腹痛腹泻等相关症状时,要最先排除感染引起的这一原因,对患者大便中的微生物做出全面检查,包括细菌、微生物、真菌检查等。据报道,沙门菌和巨细胞病毒的感染可能与IMC同时存在[15-16]。除感染相关因素外,还需鉴别是否与胃肠道转移或病变相关。患者原发病灶及转移病灶均未涉及肠道,出现腹泻症状且伴有感染指标升高时,初步诊断为感染性腹泻,并立即采取抗感染、止泻并调节肠道菌群对症治疗,多次粪便培养未见致病菌后及时停止使用抗菌药物。

免疫相关性胃肠道损伤的治疗方案的选择应根据其严重程度决定。1级严重度的患者可暂不停用ICIs,予对症治疗并观察;2级腹泻的患者可暂停 ICIs治疗,并开始激素治疗,口服泼尼松;对于严重的3级或4级腹泻的患者,应立即停用ICIs,发生4级腹泻的患者应永久停用 ICIs,同时立即静脉激素治疗,如48小时未改善或加重应考虑加用其他免疫抑制剂(如英夫利昔单抗)[17-18]。患者考虑为免疫相关性肠炎后未再继续使用信迪利单抗,并予大剂量激素冲击治疗,48h腹泻明显好转,激素治疗逐渐减量至停药。

免疫治疗给肿瘤患者带来了福音,同时irAEs的报道也逐渐增多,严重irAEs的发生是导致停药的重要原因之一。本例患者在免疫治疗后出现肠道症状的早期未能引起足够的重视,且未能及时识别IMC并进一步对症治疗,导致腹泻症状持续加重,影响了原发病的治疗,且极可能导致PD-1永久停药。因此,我们应提高对irAEs的认识,尤其是对于联合用药的情况,更应及时识别并对症治疗。