新型口服抗凝药在冠状动脉粥样硬化性心脏病中的应用研究进展▲

林忠秋 张宏亮 丘 岳 罗国标 黄振光

(广西医科大学第一附属医院药学部，广西南宁市 530021)

【提要】 冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的缺血性心脏病。目前临床治疗冠心病仍以抗血小板聚集为主，但仅依靠常规标准的抗血小板治疗,难以取得理想的治疗效果。目前多种新型口服抗凝药被应用于急性冠脉综合征及合并非瓣膜性心房颤动的冠心病患者的治疗，有效地减少了缺血事件的发生，但容易导致出血事件的发生。本文就近年来新型口服抗凝药在冠心病患者中的应用相关研究进行综述，评价不同新型口服抗凝药治疗不同类型冠心病患者的效果及安全性，以期为临床安全用药提供参考。

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病，属于缺血性心脏病，统称为冠状动脉性心脏病[1]。冠心病是临床上常见的心血管疾病，多发于中老年患者，男性多于女性，以脑力劳动者居多，一般而言，发达国家患病率比发展中国家高，近年来该病的患病率有年轻化发展的趋势，严重危害人类健康[1-2]。临床上将冠心病分为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)和慢性冠脉综合征(chronic coronary syndrome，CCS)。ACS包括ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)及不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)，ACS患者的粥样斑块破裂、糜烂或出血，引起血小板异常聚集活化，导致红细胞及纤维蛋白等物质在管腔内发生聚集，生成血栓，从而导致心脏急性缺血。CCS指除急性冠状动脉血栓形成主导的临床表现以外的冠心病的不同发展阶段。目前临床上主张采用双联抗血小板药物，即阿司匹林与二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂联合用药强化治疗ACS患者，但在临床实际中，ACS患者在经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗后尽管接受了标准的双联抗血小板治疗，术后1年内仍有约10%的患者出现支架内血栓、卒中和再次心肌梗死等不良事件。相对于ACS来说，CCS患者病情的危重程度较低，在治疗上要防止其向ACS转变。标准的双联抗血小板治疗虽然可以有效降低CCS患者发生严重心血管事件的概率，但是目前依然有 5%～7%的CCS患者发生心肌梗死或者死亡[3-6]。因此，仅依靠常规标准的双联抗血小板治疗冠心病难以取得理想的治疗效果。研究表明，有20%～30%的冠心病患者合并房颤，这类患者需要进行抗血小板治疗以减少心肌缺血事件，而血栓栓塞高风险的房颤患者则需口服抗凝药物治疗以减少卒中等血栓栓塞事件[7-8]。理论上，联合使用口服抗凝药和抗血小板药可通过抑制凝血级联反应和血小板功能产生叠加效应，减少冠心病患者缺血事件的发生，但这也增加了出血风险[9]。因此，对于冠心病患者，特别是冠心病合并房颤患者，如何在治疗的过程中选择最佳的治疗方案仍是临床研究的热点问题。本文就新型口服抗凝药物在冠心病患者中的应用相关研究进展做一综述。

1 新型口服抗凝药在无抗凝指征冠心病患者中的应用

华法林为临床最早使用的口服抗凝药物，但由于华法林可与多种药物或食物产生不良的相互作用，存在治疗窗较窄、需要定期检测等局限性，限制了华法林在冠心病患者中的应用。研究表明，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联合华法林抗凝治疗在心肌梗死后患者的二级预防中更能降低心肌梗死后缺血事件的发生率，但大出血发生率明显增加[10-11]。为了克服传统药物在治疗冠心病中应用的局限性，学者们开展了大量的新型口服抗凝药在冠心病治疗中应用的研究，目前常用的新型口服抗凝药主要包括Ⅱa因子抑制剂达比加群酯，Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、 Darexaban等。

1.1 新型口服抗凝药在无抗凝指征ACS患者治疗中的应用

1.1.1 达比加群酯：关于第一代凝血酶抑制剂西美加群的ESTEEM试验证实，采用阿司匹林联合西美加群治疗ACS患者，能更有效地预防主要心血管事件复发且不增加出血风险[12]，但由于西美加群的肝毒性限制了其应用。达比加群酯为达比加群的小分子前体药物，口服给药后可被迅速吸收，并由血清酯酶快速转化为达比加群，是一种有效、直接、竞争性的凝血酶抑制剂。一项关于达比加群酯的RE-DEEMⅡ期临床研究结果显示，采用达比加群酯联合双重抗血小板(阿司匹林与氯吡格雷)治疗ACS患者，可有效降低患者凝血活性，并有可能减少心血管事件发生率，但与剂量相关的出血风险增加2～4倍[13]。因此，目前的研究仍无法准确评估达比加群酯的最佳使用剂量，需要更大规模的Ⅲ期试验进一步评估。

1.1.2 阿哌沙班：阿哌沙班是一种强效、可逆、直接、高选择性的Ⅹa因子活性位点抑制剂，治疗多种血栓栓塞性疾病时均获得较好的疗效。有研究表明，无论是单独使用阿司匹林还是阿司匹林、氯吡格雷及阿哌沙班三者联合治疗，均未能减少ACS患者缺血事件的发生，联合用药却增加了与阿哌沙班剂量相关的出血风险[14]。还有研究结果显示，在单用阿司匹林或阿司匹林联合二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂治疗ACS患者时如加用阿哌沙班，均会增加更多的颅内出血和致命出血事件[15]。研究发现，在标准抗血小板治疗基础上加用阿哌沙班治疗ACS患者24周，标准抗血小板联合阿哌沙班治疗组与单用标准抗血小板治疗的安慰剂组缺血事件发生率分别为4.1%和2.0%，而标准抗血小板联合阿哌沙班治疗组出血事件发生率显著增加且呈剂量依赖性[16]。一项Meta分析结果显示，与单纯抗血小板治疗比较，加用阿哌沙班治疗的ACS患者缺血事件发生率未见明显减少，但国际血栓形成与止血学会定义的大出血事件发生率却明显增加，故阿哌沙班治疗ACS患者的有效性及安全性均较差[17]。

1.1.3 利伐沙班：利伐沙班可用于治疗和预防静脉血栓栓塞，以及预防非瓣膜性房颤患者的脑卒中和全身性栓塞风险。2013年，欧洲药品管理局批准将利伐沙班用于ACS的二级预防治疗。有研究表明，利伐沙班联合阿司匹林或利伐沙班联合阿司匹林与二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂治疗ACS患者的最佳剂量和给药方案为2.5 mg/次、2次/d,这提示低剂量的利伐沙班即可降低ACS患者的全因死亡、心肌梗死或脑卒中等综合缺血事件发生率，但心肌梗死溶栓研究分类定义的大出血和颅内出血发生率均增高，而致死性出血发生率并未显著增加[18-19]。Gibson等[20]采用净临床效益分析低剂量的利伐沙班治疗ACS患者的效果，结果表明其在致命或不可逆事件的净临床获益增加。一项Meta分析结果表明，与其他新型口服抗凝药相比，在标准双联抗血小板治疗时加用利伐沙班可显著降低ACS患者的主要不良心血管缺血事件[21]。有学者在氯吡格雷或替格瑞洛的抗血小板治疗的基础上，分别加用阿司匹林或者利伐沙班治疗ACS患者，结果显示，两组患者的全因死亡、心肌梗死、脑卒中或明确支架血栓形成的复合缺血终点及心肌梗死溶栓研究分类定义的出血事件均相似，但加用利伐沙班组的国际血栓形成与止血学会定义的大出血事件发生率增加[22]。目前大多数研究均表明低剂量利伐沙班对ACS高危患者的二级预防具有很好的作用。

1.1.4 其他新型口服抗凝药：研究表明，在ACS患者的双重抗血小板治疗中加入Darexaban，并未能明显减少患者的缺血事件，但出血风险增加了2～4倍[23]。目前未检索到关于艾多沙班在ACS患者中应用的相关研究报告。

综上所述，对于无抗凝指征的ACS患者，在给予标准抗血小板治疗的基础上加用小剂量利伐沙班(2.5 mg/次，2次/d)进行治疗，可以显著降低缺血事件发生率，虽然增加出血事件发生率，但净临床获益增加。而加用达比加群、阿哌沙班、Darexaban并没有明显降低缺血性事件发生率，反而增加了出血事件发生率，整体来说相比于标准抗血小板治疗，加用不同新型口服抗凝药治疗无抗凝指征的ACS患者的效果存在差异性。

1.2 新型口服抗凝药在无抗凝指征CCS患者治疗中的应用 2018年，美国食品药品监督管理局批准将阿司匹林联合小剂量利伐沙班(2.5 mg/次，2次/d)用于冠心病的二级预防治疗[24]。2020年，中国国家药品监督管理局批准2.5 mg规格的利伐沙班在中国上市[25]。关于新型口服抗凝药在无抗凝指征的CCS患者中应用的研究报告较少，目前只有关于利伐沙班的研究。研究表明，低剂量利伐沙班(2.5 mg/次，2次/d)联合阿司匹林的治疗方案在改善CCS和/或外周动脉疾病患者的缺血性事件方面的效果显著优于阿司匹林单药治疗或利伐沙班单药治疗，联合用药可明显降低患者脑卒中、心血管死亡的发生率，但其增加了患者发生大出血的风险[26-27]。综上所述，在CCS和/或外周动脉疾病的患者中，尤其在合并多种心血管危险因素的患者中，低剂量利伐沙班(2.5 mg/次，2次/d)联合阿司匹林的治疗方案净临床效益大，且随着治疗时间的延长，净临床效益更明显。

2 新型口服抗凝药在冠心病合并非瓣膜性房颤患者中的应用

抗血栓是冠心病合并房颤患者的治疗基础，然而由于冠心病与房颤的血栓形成机制及血栓组成成分不同，二者并存使得抗血栓治疗策略复杂化，目前临床上针对冠心病合并房颤患者的抗血栓治疗策略尚无统一标准。

2.1 ACS和/或PCI后合并房颤患者的抗血栓策略 目前对于ACS和/或PCI后合并房颤患者，不同抗血栓治疗方案疗效和安全性的研究均证实，与传统三联抗血栓方案(维生素K拮抗剂联合双联抗血小板)治疗相比，双联抗栓治疗(新型口服抗凝药联合一种抗血小板药物)可明显降低患者的出血事件风险，且不增加缺血事件的发生风险[28-31]。但有研究结果显示，采用以艾多沙班为基础的双联抗栓(艾多沙班联合一种抗血小板)治疗与三联抗栓(艾多沙班联合双联抗血小板)治疗ACS合并非瓣膜性房颤患者的出血发生率和缺血事件的风险相当[32-33]。还有研究表明，与三联抗血栓治疗(一种口服抗凝药联合双联抗血小板)相比，采用新型口服抗凝药加一种抗血小板的抗血栓方案治疗ACS合并非瓣膜性房颤患者可显著减少出血性事件,但缺血事件发生风险有所增加，建议针对有高缺血风险的ACS患者，考虑使用三联抗血栓治疗方案[34-36]。目前的指南建议，ACS和/或 PCI后合并非瓣膜性房颤患者短期内应用三联抗栓治疗后，可改为新型口服抗凝药联合抗血小板(氯吡格雷)治疗12个月，随后停用抗血小板药物，单用预防卒中剂量的新型口服抗凝药长期治疗；对于有高缺血风险的ACS患者，三联抗血栓治疗的疗程可延长至PCI后1个月；对于有高出血风险的ACS患者，建议二联抗血栓方案(新型口服抗凝药联合抗血小板)治疗的时间可缩短到6个月[9,37-39]。还有研究表明，如无新型口服抗凝药禁忌证，从安全性(降低即出血风险)出发，大多数ACS和/或PCI后合并非瓣膜性房颤患者应首选新型口服抗凝药，而非维生素K拮抗剂[37,40]。

2.2 CCS合并房颤患者的抗栓策略 有研究表明，CCS合并非瓣膜性房颤患者具有抗凝指征时，推荐应用卒中预防剂量的新型口服抗凝药单药治疗[40]。一项针对CCS合并非瓣膜性房颤患者的研究表明，利伐沙班单药治疗的心血管事件或全因死亡发生率与利伐沙班联合抗血小板药物治疗相比并无明显差异，且安全性更高[41]。有学者评估PCI后1年以上的CCS合并非瓣膜性房颤患者单用新型口服抗凝药的治疗效果，发现其有效性及安全性并不劣于新型口服抗凝药联合抗血小板的治疗方案，但由于患者失访导致样本量不足，最终未能确定该类患者的最佳抗血栓方案[42]。一项Meta分析结果显示，给予CCS合并非瓣膜性房颤患者新型口服抗凝药联合一种抗血小板药物的抗血栓方案治疗时，安全性和有效性均优于三联抗血栓方案(维生素K拮抗剂联合双联抗血小板)[33-34]。还研究表明，CCS合并房颤患者行PCI后1年，单用新型口服抗凝药或维生素K拮抗剂治疗与新型口服抗凝药联合抗血小板药物治疗相比，不良心血管事件和心源性栓塞事件发生率相似，但出血风险较低[43]。国内研究表明，新型口服抗凝药联合抗血小板药物与单用新型口服抗凝药在预防CCS合并非瓣膜性房颤患者主要心血管不良事件及缺血性卒中事件中的疗效相当，但联合治疗方案的出血风险较高[44-46]。

3 小 结

综上所述，新型口服抗凝药治疗冠心病患者的效果优于维生素K拮抗剂，但是不同的新型口服抗凝药物治疗不同临床类型的冠心病患者的疗效及安全性存在一定的差异。目前利伐沙班的相关研究证据最多，但仍需更多的数据进一步验证研究结果。随着对新型口服抗凝药研究的深入，研究者们将会为冠心病患者的治疗提供更加科学合理且积极有效的治疗策略。