“心-脾-肠”相关理论在心衰病中的论治思考

辛来运，路迎冬，林雪虹，董 峰，崔向宁

心力衰竭作为多种心血管疾病的终末期表现，是由各种原因引起的心肌收缩功能和(或)舒张功能不全的一种综合征，具有高住院率、高致残率、高死亡率的特点，已成为全球严重的公共卫生问题[1]。随着国医大师邓铁涛教授五脏相关学说的提出，心脾相关在心力衰竭方面的理论与临床探讨得到了初步验证。脾属土，主四肢，是为后天之本，气血生化之源，“居中央以灌四方”，保证其他四脏正常功能的发挥。心脾二脏气血阴阳通达，脾胃之变又可转现于肠之调节运转，故“心-脾-肠”三者之间关系紧密、互为影响。因此，本研究借助现代医家对心衰病心脾相关、脾肠相关的理论认识，并结合心力衰竭与肠道菌群相关性的现代研究，从理论上补充心脾相关在心衰病论治中的可行性和必要性，为心衰病的临床应用提供更多依据及辨治思路。

1 心衰病心脾相关的理论认识

早在《内经》时期就有“心生血，血生脾”“心受气于脾，传之于肺”等心脾相关的理论。在中医学整体观、五行、藏象等理论指导下，历经各代医家发展完善的心脾相关理论对中医病因病机学说以及脏腑辨证理论产生了深远的影响，极大地丰富了中医对心系、脾系疾病防治的理论体系[2]。心衰病虽病位在心，然五脏之中，心脾两脏经脉相连、五行母子相生、气血阴阳互关，故其病理演变中，脾与心两脏密不可分。现代名老医家总结中医古籍中心脾相关理论，重视从脾脏论治心力衰竭，为“心-脾-肠”相关在心衰病论治思路中的建立奠定基础。

首先，从心力衰竭的中医病机与治则角度出发，“五脏皆致心力衰竭，非独心也”[3]，在心力衰竭的脏腑辨证中，心脾相关尤为重要。因此，国医大师邓铁涛教授在“五脏相关”的理论基础上更加注重“心脾相关”。邓铁涛教授认为，心力衰竭的病机之本虽在心气亏虚，却与中焦脾胃失调密不可分。一方面，心气来源于脾气，心气盛衰多责之于脾运化气血正常与否。《素问·玉机真脏论》中言：“五脏受气于其所生……心受气于脾，传之于肺，气舍于肝，至肾而死。”脾胃健，水谷精微运化正常，则心气血充盛，病去正安；反之，脾之功能失司，运化无力，则气血生化无源，必使心气亏虚、鼓动乏力，诱发或加重心力衰竭的发生。另一方面，脾之运化水液失调也与心力衰竭息息相关。心力衰竭过程中最为常见的病理产物是“痰、瘀”，脾胃失调，运化失司，则水液停聚为痰；心之气阴气阳不足，脉道无力，血液停聚为瘀，二者可互为因果、共同致病。基于此，邓铁涛教授也提出“痰多兼瘀”“瘀多兼痰”的理论[3]。除直接影响心脏外，脾胃作为气机升降之枢纽，还可通过影响肺、肝、肾共同参与心力衰竭进程。“夫饮食入胃，阳气上行，津液与气，入于心，贯于肺，充实皮毛，散于百脉。”在心力衰竭早期，脾病可致肺脏肃降治节失调，通调水道不利，痰液内生，困遏心阳，诱发心力衰竭；在心力衰竭后期，脾胃不健，久病及肾，影响整体气血运化功能，直接或间接加重心力衰竭发生。总之，在辨证论治上，心力衰竭的本质是心气血阴阳亏虚于内，致使痰瘀水停之标遏阻心阳，故邓铁涛教授认为，在心力衰竭急性期常按阴阳分治，温阳或滋阴之际强调温补脾胃阳气；缓解期重视综合调理，尤重以调理脾胃为先[4]。在遣方用药上，孙思邈在《备急千金要方》中指出：“心劳病者，补脾气以益之，脾旺则感于心矣。”在此基础上，邓铁涛教授亦强调补益心气重在健脾，调脾即治心，依据“脾宜升则健、胃宜降则和”的原则创立调脾护心方。邓铁涛教授在大剂量使用五指毛桃、黄芪温补脾阳的基础上酌加柴胡、升麻以引其甘温之气味上升；脾的升清有赖于胃之和降，故同时注重降胃浊，在大队健脾升清药中伍用枳实、竹茹和胃降逆、除烦祛痰，使升中有降，共同推动中焦脾胃之枢机运转，使升降协调平衡药在心衰病的治疗过程中具有多途径、多方位、多靶点的优势。

其次，从现代医学研究角度补充证实心脾相关方剂对于改善心力衰竭症状与预后有深入研究意义。戴小华教授的“调脾护心方”与邓铁涛教授名同实异，虽组方之药不同，但在动物与临床的现代研究中也被证实对心力衰竭的治疗有益。戴小华教授团队在观察调脾护心方的作用机制中发现，调脾护心方可优化心肌能量代谢，减轻心肌细胞缺血损伤后氧化应激反应。一方面，调脾护心方提高了急性心肌梗死(AMI)大鼠的Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的水平，促5-单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)α2蛋白及其mRNA表达，改善心肌能量代谢；另一方面可降低丙二醛(MDA)活性，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，改善氧化应激反应[5]。近期临床研究也表明，调脾护心方可以显著改善心力衰竭心脾两虚型病人中医证候疗效和纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级，并显著降低病人B型钠尿肽(BNP)水平，进而减轻病人临床症状，改善心功能[6]。

最后，众多医家也对心衰病心脾相关理论提出深刻见解。田芬兰提出“脾胃轴心，痰瘀互结”学说，着重强调“顾护脾胃”以预防和治疗心力衰竭，认为心力衰竭根本在于脾失健运、心失所养，继而心阳亏虚[7]。周杰教授也认为脾失健运既是心力衰竭病机发展的始动环节，又为痰瘀、水饮等病理产物生成的关键所在，故强调健脾益气是贯穿心力衰竭治疗的关键之举，论治时当从脾脏入手，恢复脾胃运化、升清降浊之机[8]。一者健运脾气可使荣卫旺盛，宗气得充，心气得养；二者“水惟畏土，其制在脾”，通过健运脾气，运化水湿，消除水饮之邪，使气血调和，正复邪去。严世芸教授认为心病调理，其要在脾，用药时着意扶中，冀能坚固砥柱，以图转机，常于辨证时加入生晒参、红参、黄芪等品以振奋脾阳，助其健运；而且，心衰病心阳不振，不能温养脾阳，而导致脾虚不运，出现身重腹胀、纳呆便溏等症，故于方中常加白术、茯苓、扁豆辅以健脾化湿[9]。周炳文指出以“运脾转枢”之法论治心力衰竭，健脾以养心，益心以助脾，药用六君子汤加薏苡仁、泽泻等益气养心，健脾祛湿[10]。郭维琴教授则强调外因致病，认为外邪侵袭，困遏脾阳，阻碍血行，水饮积聚，阻于心脉，发为心力衰竭，故常用黄芪、猪茯苓益气健脾祛湿，红花、白术活血祛瘀[11]。胡春申教授也认为“执中焦以运四傍”，心力衰竭治疗理当重视心脾同治，益气温阳，活血利水[12]。

综上所述，心脾相关理论在心力衰竭病的论治中行之有效且不容忽视。与此同时，这也为进一步挖掘心力衰竭与心脾相关的深层次理论奠定了基础。

2 脾肠相关的理论认识

从中医藏象角度看，“大肠小肠皆属于胃”，因此，中医之脾与肠并非两个独立的脏腑，而是在经络、生理病理功能上有着直接或间接的联系。《伤寒论》六经辨证认为太阴与阳明互为表里，且脾络胃注心，肠抵胃络心，经脉相连，足可见脾与大肠关系密切。在生理功能方面，脾为仓廪之官，主运化水谷精微和水液，并“脾气散精”于各脏腑；小肠为受盛之官，大肠为传导之官，小肠与脾气共同消化胃所腐熟之食糜，并发挥其泌别清浊之功，其中清者经脾气转输布散全身以濡养他脏，浊者则在脾运的协助下由大肠传化糟粕。病理上，脾升清阳功能失司，清阳不升，则导致“清阳在下，则生飧泄”，也恰如《景岳全书》中“泄泻之本，无不由于脾胃”之说，补充证实脾运失调，小肠泌别功能失司，大肠传导不利，则临床出现腹胀、泄泻、便秘等症。

现代研究中的某些观点也证实了“脾-肠”之间的联系，肠道菌群位于人体胃肠道内，广义上属于中医藏象脾胃体系，故脾胃和肠道菌群存在天然的相关性。首先体现在脾主运化功能与肠道菌群密切相关。在运化水谷精微上，Greenwood等[13-14]认为中医所说的“脾气”主要是肠道菌群的动态变化，正常菌群产生各种酶参与食物消化和新陈代谢，这与“脾”的生理功能是一致的；当肠道微生态遭到破坏时，双歧杆菌数量减少，会导致消化、吸收功能降低，进而出现腹泻、纳差、便秘等胃肠道症状，与中医脾气虚弱，脾失健运的临床症状相符[15]。另有研究发现，脾的正常升清运化作用可能在维持正常肠道菌群生态平衡方面有重要作用，脾虚泄泻病人较正常健康人双歧杆菌数量下降，大肠杆菌数量上升，较非脾虚泄泻病人存在更严重的菌群失调[16-17]。在治疗上，健脾中药单体、复方等具有调节肠道菌群的作用。曹俊敏等[18]研究显示，白术、茯苓等健脾中药具有降低肠道pH值的作用。其他研究也有提示黄芪多糖、滇南多糖等具有扶植肠道有益菌、改善脂质代谢异常等作用[19-20]。在运化水液上，有研究指出，脾主四时之长夏与肠道运输水液的能力增强有关，这可能是长夏时节机体肠道中参与代谢短链脂肪酸的菌群增多，进一步促进线粒体脂肪酸β-氧化，产出较多三磷酸腺苷(ATP)，介导腺苷酸环化酶(AC)/环磷酸腺苷(cAMP)/依赖cAMP的蛋白激酶A(PKA)途径并实现对肠道AQPs调控的原因[21]。周锦涛等[22]研究发现，脾虚湿盛会造成严重的肠道菌群结构紊乱，特别是双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌数量减少，大肠杆菌等有害菌数量增多，肠道微生态受到破坏，菌群多样性明显下降，并总结中医健脾祛湿法能够调节肠道菌群稳态；其次，脾之御邪或防卫功能与肠道菌群对宿主的免疫功能的作用相似，也是中医“脾为之卫”功能的生物学基础。“脾胃内伤，百病由生”，说明中医“脾”与免疫功能关系密切，肠道菌群也在机体免疫防御中发挥重要作用，是中医“脾”机体防御和免疫功能的重要组成，近年来许多研究也证实了这一观点。张亚超等[23]采用抗生素造成菌群失调模型并观察对机体免疫系统的影响，结果显示正常菌群的缺乏会影响外周免疫器官脾脏的正常发育，使脾脏萎缩和功能低下，影响其量与质，进而降低机体免疫能力。与此同时，也有实验证实健脾益气之四君子汤对改善肠黏膜屏障的通透性、保护肠黏膜屏障发挥有益作用[24]。除此以外，脾主统血、脾藏意主思与肠道菌群的关系也存在密不可分的联系。

综上所述，脾与肠在生理病理上紧密相连，肠道菌群又加深和丰富了两者之间的联系，尽管当前对心力衰竭病中“脾肠相关”的研究相对较少，但解码肠道菌群与中医“脾虚证”的生物学机制对基于“心-脾-肠”相关治疗心力衰竭具有潜在的价值和必要性。

3 心力衰竭与肠道菌群的现代研究

肠道菌群作为人体“第二大基因组”，大约有1 000多种细菌，数量高达1×106亿个，与机体互利共生。早前有学者从炎症反应与细菌移位角度初步证实心力衰竭与肠道存在关系；其后，Pasini等[25]在动物试验中发现，重度心力衰竭病人肠道菌群发生明显改变，在心力衰竭病人的粪便中可以检测到更多的致病微生物，如念珠菌、弯曲菌、志贺氏菌和耶尔森氏菌，并提示其与心力衰竭的严重程度相关，心力衰竭发生时，心排血量急剧下降，肠道内血流灌注减少引起肠黏膜缺血、水肿，一方面会导致肠道内致病菌数量的增加和心力衰竭时胃肠道症状的加重；另一方面，肠道菌群的数量与肠道通透性增加、肠道屏障的损伤存在相关性，会导致细菌移位和内毒素进入全身血液循环，乳酸菌等核心肠道菌群量明显减少，心力衰竭程度加重。Luedde等[26]基于16S rRNA测序的研究表明，在心力衰竭病人的肠道中，Blautia、Collinsella、Erysipelotrichaceae和Ruminoccaceae在属水平上的丰度显著下降；Kamo等[27]在22例心力衰竭住院病人的16S分析中也报告了该类病人短链脂肪酸(SCFAs)的产生细菌如Eubacterium rectale 和 Dorea longicatena减少；Sandek等[28]在临床试验中也发现，心力衰竭病人的肠道血流量下降，肠道通透性增加、粪便中的细菌和真菌数量也增加。众多研究进一步证明了肠道菌群可能成为心力衰竭治疗的新方向。

肠道菌群与宿主形成紧密的共生关系，通过产生具有生物活性的代谢产物对宿主的生物过程和远端器官产生影响。肠道菌群代谢产物三甲胺N-氧化物(TMAO)、SCFAs等都能穿透肠上皮屏障或以其他方式进入体循环，进而激活一系列信号通路参与心血管疾病的发生发展[29]。SCFAs是肠道内膳食纤维经厌氧菌酵解生成的小分子化合物，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。相关分析显示，心力衰竭病人产生SCFAs的细菌显著减少，肠道微生物量的急性预耗反过来导致心力衰竭的高死亡率，两者之间的相互联系也为心力衰竭的治疗提供了新的途径[30]。临床前研究也发现，SCFAs是治疗心肌纤维化与心力衰竭的潜在保护性干预靶点[31]。SCFAs可通过促进黏液分泌间接改善肠道屏障功能，减少细菌易位而影响心力衰竭的发展；SCFAs也可通过炎症免疫调节等来参与心肌重塑，如丁酸盐通过诱导Foxp3+Treg细胞增殖和抑制Th17细胞的产生而发挥抗炎作用[32-33]。研究提示，丙酸、乙酸和丁酸的补充能增加黏液的产生和紧密连接蛋白的表达，提高肠道屏障的完整性，减少细菌移位，促进梗死后的修复[34]。另外，SCFAs还能调节宿主血压，如丙酸诱导肾素分泌，从而通过与Olfr78结合而升高血压，也可通过与GPR41结合而表现出强大的降压作用，在心力衰竭的进程中发挥重要作用[35-36]。尽管目前的研究已经证实肠道菌群及其代谢物与心力衰竭的病理进程密切相关，但其潜在的分子机制尚未明确。虽然通过调节肠道微生物区系来治疗心力衰竭的方法尚未建立，但针对这些新的潜在治疗靶点的可能干预策略目前正在积极研究中。

4 “心-脾-肠”相关理论在心衰病中的论治思考

心衰病是多数心脏疾病的后期表现，归根结底其病根在于心，发病与脾和肠密切相关。“血乃中焦之汁，流溢于中以为精，奉心化赤而为血”，即饮食物所化生的精微物质通过脾上注于心，在心的作用下化赤成为血液，这是心发挥生理功能的前提，心与小肠相表里可通过心血滋养小肠，而且气血的运行也依赖于心脾的调控，心主血，脾气固摄血液于脉中运行。基于上述“心脾相关”“脾肠相关”理论认识，并结合心衰与肠道菌群的现代研究，足以从理论上和初步临床证实“心-脾-肠”相关理论是解锁心衰病论治的新思路。

在宏观层面，“心-脾-肠”相关理论遵循并拓展中医学整体性思维，将上焦之心脏、中焦脾胃和下焦之肠腑紧密联系，疏利三焦，通达气血。论治心力衰竭注重病位本身的同时又兼顾相关脏腑，养心则心主血脉畅达，健脾则脾主运化升清，输送水谷精微濡养大肠，使肠的传导化物功能正常。“心-脾-肠”相关理论也弥补了传统中医对心衰病认识的不足，丰富五脏相关学说的具体内涵，并可借此契机，充分挖掘传统中医与现代医学的相关性，深入研究中医心脾相关理论，为现代心衰的防治、新药研发以及中西医的融会贯通提供理论支持，为临床疾病防治提供新的途径和手段。微观层面而言，肠道菌群的调控机制极其复杂，与心脾相关理论的相互碰撞极有可能成为治疗心力衰竭的潜在枢纽和重要靶点。我国微生态学创始人之一的魏曦教授曾说过：“微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把金钥匙。”尽管临床上已经了解和认识到心力衰竭的辨证论治中不应忽略脾胃的重要性，但关于肠道菌群影响心力衰竭的详细机制阐述尚不完善。基于中医相关理论，更加注重“心、脾、肠”在心衰病中的联系和作用机制，对拓展心衰心脾同治乃至脏腑辨证论治具有更为广阔的应用前景，也为更多新靶点的挖掘和新药的研发解锁新思路。