阿尔茨海默病的弥散张量成像研究

石林，张彩萍，张慧芳

（达拉特旗人民医院，内蒙古自治区 鄂尔多斯市达拉特旗 014300）

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阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种以渐进性认知障碍和记忆损害为主的中枢神经系统退行性变性疾病，是痴呆症的最常见原因。轻度 认 知 障 碍(mild cognitive impairment，MCI) 是AD 的前驱期，以轻度认知功能障碍为特征，但未达到痴呆的程度，且在日常生活能力方面存在轻微困难。根据阿尔茨海默病国际协会估计，全球每三秒钟就有一人患上痴呆症，2019 年全球有超过5000万人患有痴呆症，到2050 年这一数字将增加到1.52 亿。AD 给社会、家庭和个人均带来了沉重的负担。AD 发病隐匿，病程缓慢，发展到痴呆阶段时已经不可逆转，因此如果能够在痴呆前期甚至临床前期对其早期识别及干预至关重要。AD 的神经病理学特征包括神经原纤维缠结(NFTs)和β-淀粉样蛋白(Aβ)神经炎性斑块。AD 脑组织包含高度磷酸化的tau 蛋白水平的增加。在这种状态下，正常tau 蛋白的主要功能被破坏，并发生与突触丢失相关的成对螺旋丝或NFT 的聚合。淀粉样前体蛋白的过度产生也是AD 的特征，导致Aβ42 水平升高和神经炎性斑块形成。这会产生氧化和炎症应激，从而导致神经元损伤。通过神经病理学的体内可视化，磁共振成像研究在AD 和AD 前期的临床识别中至关重要。

利用磁共振成像的研究对于理解AD 和MCI背后的神经病理学机制和临床识别至关重要。MRI 模式显示了将AD 与其他脑疾病和脑异常区分开的脑损伤模式，所述脑异常与从MCI 转化为AD 的风险和其他行为结果相关。近年来，人们提出了几种先进的阿尔茨海默病及其前驱期的磁共振检查方法。这些先进的磁共振技术包括弥散张量成像[1]（diffusion tensor imaging,DTI）、动脉自旋标记[2](arterial spin labelling，ASL)、磁共振波谱[3](magnetic resonance spectroscopy，MRS) 和 功能磁共振成像[4](functional MRI，fMRI)，另一种临床上有用的神经成像技术是正电子发射，断层扫描(PET)。这些技术尚未常规用于临床应用。有许多证据支持磁共振成像作为这些疾病的生物标志物的有效性；然而，目前只有传统的结构成像被推荐用于临床常规应用。未来的研究可能会在AD和MCI 诊断标准的修订中包括更先进的MRI 方法。

本综述主要是对阿尔茨海默病的弥散张量成像研究应用进行概述。弥散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）近些年来得到越来越多的研究和利用，并逐步运用到了临床。它是利用水分子的位移来检测脑白质区域的结构完整性。以往有关大脑白质纤维束（white matter fiber ，WMF）的研究主要是从活体动物的脑组织或者是从尸体解剖研究中所得。常规的磁共振成像如 T1 加权成像、T2 加权成像、压水成像、MT (magnetization transfer imaging )图像等虽然可以显示大脑灰质和白质之间的区别，但这些磁共振成像方法却并不能显示大脑白质纤维的走行方向，因此也就不能提供完整的白质纤维束的解剖信息。DTI 反映了脑白质中水分子弥散的方向依赖特性，其各向异性分数（fractional anisotropy，FA）图像可以显示大脑白质纤维的结构和各向异性特征，如可以显示内囊、外囊、胼胝体等结构。但 DTI 却并不能提供相邻体素之间白质纤维束是通过什么方式连接的。目前，DTI 是最常用的非侵入性的研究大脑白质结构的成像技术方法，是活体组织中显示神经纤维束解剖走形的最重要的方法。利用DTI 的各种扩散属性指标如各向异性分数（fractional anisotropy，FA），弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值，平均弥散率（mean diffusivity， MD），可以了解到大脑白质结构的完整性信息；通过纤维跟踪技术可以对大脑白质纤维束进行重建和可视化，研究不同脑区之间的解剖连接以及神经环路，从而进一步揭示大脑的结构和功能信息。由于其无创伤性和基于活体组织研究的优点，DTI 已经广泛地应用于各种神经精神疾病，如精神分裂症，阿尔茨海默病，多发性硬化、帕金森病和抑郁症等诸多疾病的研究中。众多研究表明神经精神疾病都伴随着不同程度脑白质的异常改变，这对于认识疾病的发病机理和发病机制都存在着非常重要的意义。

DTI 的研究方法主要有以下几类：基于种子点的感兴趣区域[5]( Region of Interest ，ROI) 方法、基于体素的脑组织形态测量法(Voxel Based Morphometry ，VBM)、白质纤维追踪法、基于脑网络的图论分析法。

基于种子点的感兴趣区域方法，为研究者选择感兴趣的区域，分析的区域由技术人员跟踪，然后由计算机分析，结果相对可靠且可复制。更常见和标准化的 ROI 方法之一是分段的胼胝体值。作为大脑中最大的轴突束，胼胝体的损伤在头部外伤和其他病变后得到了很好的描述。

基于体素的脑组织形态测量法（VBM），是一种计算形态分析法，使用统计参数映射(SPM)软件来评估局部脑体积和统计检查脑的形状，最早由Ashburner[6]等人提出。VBM 是一种基于体素的针对脑组织结构的形态学测量方法。它通过计算磁共振图像（主要是高分辨率的结构扫描图像）中，脑组织的灰质和白质的变化来定量分析不同群体脑结构的特征和脑组织成分的差异，从而替代了传统上人工选择感兴趣区域的方法，提高了测量的准确性和可重复性，能够准确、全方面评价不同个体脑部的神经解剖变化。目前，这种分析方法已经广泛应用于精神分裂症、阿尔茨海默症、抑郁症等多种神经精神科疾病的研究。

白质纤维追踪法：通过对白质纤维束的追踪从而对大脑白质纤维的走向进行评估，它可以准确、快速的重建人类脑白质内的神经纤维，从而可以帮助我们了解某些疾病的发展，目前在认知方面的研究应用的越来越多。

基于脑网络的图论分析法，主要针对脑的整体网络及整合功能进行研究，主要用来描述分析由点、线构成的网络的局部和整体特征，通过计算模型，可以定量描述大脑组织的连接性；利用局部节点属性与全局属性2 种不同的指标对脑网络进行研究，它以图为研究对象，不关心事物的形状和大小，只在乎事物之间的位置关系。图论从全脑角度分析脑网络拓扑属性的变化，能够揭示脑网络的连接模式，使我们在系统水平上理解大脑的工作机制。图论法由于其对整体功能进行评估而越来越受欢迎。

Gupta[7]提到VBM 已被应用于许多研究以检测AD，它可用于研究存在于大脑新皮质的灰质体积萎缩，可用于区分AD 患者和健康个体。Avinash Chandra[8]研究指出DTI 可显示脑萎缩和其他静态组织异常。脑萎缩首先在内侧颞叶结构中观察到，包括内嗅皮质和海马。与对照组相比，AD 患者的海马体积减少了26%-27%，内嗅皮质体积减少了38%-40%。MCI 患者表现为中度内侧颞叶萎缩。弥漫性海马萎缩的存在与AD 患者的执行功能和记忆缺陷有关。随着疾病的进展，萎缩发展到的内侧颞叶其余部分，其中颞内侧回、海马旁回、海马旁回和梭形回以及颞极出现灰质丢失。Sexton CE[9]指出在AD 患者中，包括海马在内的额叶、枕叶、顶叶和颞叶区域的MD 增加；然而，在MCI 中，额叶和枕叶区域没有MD 增加。在AD 患者中，FA 降低局限于扣带回、胼胝体、上外侧束和钩束，以及整个颞叶、枕叶和额叶白质。MCI 患者表现出类似的模式，但在枕部和顶叶区域没有FA 异常。Ferreira[10]等基于VBM 工作的荟萃分析发现内侧颞叶结构的基线萎缩是遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者发展为AD 的重要预测因素。在转化为AD 的aMCI 患者中有一个显著的灰质体积减少簇，位于左侧海马和海马旁回，这些区域的萎缩是预测aMCI 进展为AD 的最一致的神经结构标志。Grenu 等[11]研究发现VBM是一种成熟的神经成像分析工具，用于检测神经退行性脑疾病的形态学改变。Wang[12]等结合结构和静息状态的功能磁共振成像研究表明，通过基于体素的形态计量学分析发现轻度认知障碍患者额颞叶灰质广泛缺失，并发现与后扣带回皮质的连接减少的区域。Han 等[13]通过VBM 分析发现：与对照组相比，aMCI 患者在许多脑区表现出显著的灰质缺失，包括海马、前后扣带回皮质、岛叶、小脑以及额叶和顶叶皮质的一些区域。Busatto 等[14]研究指出VBM 是一种自动化的、独立于评价者的成像数据分析方法，因此，它提供了高度可重复的结果，形态学磁共振是一种安全、非侵入性和可靠的方法，可用于提高诊断准确性和监测AD 的疾病进展。解决大脑形态变化最常用的技术是局部萎缩的视觉评级、基于感兴趣区域测量的分析和基于体素的形态测定。Schroeter 等人[15]在一项神经影像学研究的荟萃分析表明，使用基于体素的形态测量方法，比较稳定的MCI 受试者和转化为AD 的MCI患者的基线神经影像学数据，发现这些组之间在下顶叶和楔前叶存在显著差异。Waragai 等人[16]在最终发展为AD 的aMCI 受试者中发现，大多数与灰质缺陷相关的区域位于颞叶，特别是左侧。颞叶内灰质萎缩的区域在不同的研究中有所不同，包括海马、海马旁回、杏仁核、钩回以及颞上回、颞中回、颞下回和横颞回。Mayo[17]指出AD 白质完整性被破坏，他们发现DTI 指标与大脑广泛区域的记忆分数之间存在显著关系，包括内侧颞区。他们还发现DTI 指标与广泛区域的执行功能之间存在显著关系，包括联合组中的额叶区域。Kantarci等[18]在病理分期的AD 患者中研究了DTI 改变的模式。包括进行临终前 DTI 研究和尸检时出现一系列 AD 病理学的患者。在调整年龄和体素后，他们发现具有高神经原纤维缠结 (NFT) 阶段的患者在腹侧扣带束、楔前叶和内嗅白质的MD 显着升高。低和高β-淀粉样神经炎斑块组之间没有MD和各向异性分数差异。AD 的NFT 病理学与涉及内侧颞叶边缘连接和内侧顶叶白质的DTI 改变有关。这种弥散异常模式也与临床疾病严重程度有关。Stebbins[19]指出以往对AD 和MCI 的结构磁共振成像研究集中在海马体和内嗅皮质、内侧颞叶的灰质结构。很少有研究调查 AD 或 MCI 患者白质的完整性。他们的研究确定了AD 和MCI 患者所有脑叶以及包括海马在内的内侧颞叶结构的MD增加和FA 减少的区域，白质完整性破坏的模式倾向于遵循从前到后的梯度，在 AD 和 MCI 的后部区域发现更大的损伤。Kuang[20]研究发现在不同的大脑分割方案下，AD、MCI 和正常对照组之间的图论测量差异有统计学意义。AD 和 MCI 中显示了网络集成的减少和网络隔离的增加。此外，与传统的图论测量相比，基于持久同源性的测量显示出更强的统计能力和稳健性，这表明它们代表了一种更敏感的方法来检测大脑结构的改变，并在网络层面更好地理解AD 症状。这些发现有助于增加对AD结构连接的理解，并提供一种可能跟踪AD 进展的新方法。Toniolo 等[21]指出在以往的研究中，DTI已被用于评估AD 中微结构环境的破坏，已经评估了几个白质 (WM) 束，例如胼胝体、上下纵束、扣带回、穹窿和钩束在AD 中的变化，而缺乏关于小脑白质纤维束的数据。他们的研究对小脑中脚 (MCP)和左右小脑上脚 (SCPL 和 SCPR) 进行了基于纤维束成像的 DTI 重建，并在50 名AD 患者和25 名健康受试者之间研究FA、轴向扩散率 (Dax)、径向扩散MD 的差异。他们发现，与 MCP、SCPL 和 SCPR的健康受试者相比，AD 患者的 FA 较低，MD 较高。此外，SCPR 和 SCPL 中的MD 较高，SCPL 中的 Dax 较高。这一结果很重要，因为它挑战了传统观点，即小脑中的 WM 束在 AD 中不受影响，并可能确定治疗干预的新目标。Bigham[22]指出DTI作为一种基于MRI 的神经成像技术，可判断大脑的微观结构变化。先前的 DTI 研究报告了脑部疾病中浅表白质 (SWM) 的结构完整性降低。纤维束成像和 ROI 分析均显示，在大部分SWM 中，AD、MCI、HC 组之间的径向、轴向和平均扩散率值差异均有统计学意义。DTI 提供的信息表明AD 和MCI患者SWM 的微观结构变化。因此，使用DTI 评估SWM 可能有助于AD 和MCI 患者的临床诊断。

上述这些研究表明，通过使用DTI 的不同方法进行研究，发现AD 及aMCI 阶段，白质纤维束的形态学出现显著改变。DTI 为AD 及AD 前期的诊断提供了帮助，对AD 的病理生理学研究提供了更多的参考。DTI 在识别AD 和MCI 病理学的生物标志物方面显示出了巨大的实用性。这些反过来可以用来提高诊断的准确性，并开发新的基于分子的治疗干预措施。虽然在AD 和MCI 的临床实践中，仅推荐传统的结构模式用于诊断，但仍需要进一步研究，以克服更先进模式的方法学局限性，这些模式为神经病理学的疾病特异性模式提供了独特的见解。这有望它们在将来被纳入AD 和MCI 的诊断标准。