急性缺血性脑卒中伴发脑心综合征的临床研究

郑钰蓉，殷 梅，罗 悯

（昆明医科大学第二附属医院神经内科，云南 昆明 650000）

原发性心脏疾病是急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）发病的重要原因之一，AIS 发生后也常伴发有心脏功能紊乱。国内外研究相继提出“脑心综合征（cerebral cardiac syndrome，CCS）”“卒中-心脏综合症”“神经心脏病学”“脑心交互作用”“神经心源性损伤”等相关概念来描述脑部损伤引发心脏功能紊乱的临床现象。CCS 是指由于急性脑部疾病累及自主神经的高级中枢时，引起神经、体液障碍而导致的类似急性心肌损害、心肌缺血、心律失常的心电图异常或心力衰竭，随着脑部疾病的好转，心脏相关紊乱也会随之消失[1]。本文对CCS 概述、发生机制、临床表现、预测模型及治疗进展进行综述，以期为临床治疗该疾病提供参考。

1 CCS 概述

脑出血、AIS、蛛网膜下腔出血、脑外伤等急性脑病都可伴发CCS，AIS 是最为常见的脑部疾病，且心脏并发症已成为AIS 患者死亡的第2 大原因。李洋阳等[2]研究发现，AIS 伴发CCS 的发生率约72.1%；而在重症患者中的发生率更是高达80.2%[3]。国外研究发现[4]，CCS 多发生后在AIS 事件后的前3 d。国内的研究则发现[2]，AIS 后24～48 h 是CCS 的高发时间，12～24 h 可观察到心电图和心肌酶异常。而事实上，AIS 患者可能因为伴有失语或意识障碍而不能表述相应的心脏症状，因此在早期不易被临床发现。目前认为，CCS 的主要临床类型有5 类：①无症状的缺血性和非缺血性急性心肌损伤，通常为肌钙蛋白升高；②中风后急性心肌梗塞（acute myocardial infarction，AMI）；③左心室功能障碍，包括心力衰竭和Takotsubo 综合征（Takotsubo syndrome，TTS）；④心电图变化和心律失常，包括中风后心房颤动；⑤中风后神经源性心脏猝死[5]。

2 CCS 的发病机制

2.1 中枢调控作用受损 心血管系统受到复杂的神经网络调控，这个网络是由大脑皮质（扣带回皮质、前额叶皮质、岛叶皮质）、皮质下前脑区（杏仁核）和脑干，以及单极神经元为传入纤维，胆碱能和肾上腺素能神经元为传出纤维形成[6，7]。当AIS 发生于不同部位时，则表现为不同的心脏症状，如当岛叶梗死时常有心律失常、心室壁的异常运动发生，当梗死发生于前额叶皮质则有心动过缓，低血压的发生，而室性心律不齐、T 波倒置、缓慢性心律失常、心肌梗塞和心源性猝死多出现在脑干梗死后[6]。当病变越靠近脑干中轴部位时，越易发生CCS[8]。岛叶作为自主神经功能的调节中枢，左、右侧岛叶分别调节交感神经和副交感神经的作用[9]，左右半球岛叶损伤会出现不同的心脏症状，但岛叶的这种偏侧调节作用仍存在争议。也有研究表明[3]，AIS 后出现的CCS 与病变部位无相关性。因此，梗死部分与CCS 是否存在特定的关系还需要更多的研究来证实。

2.2 神经体液调节机制 下丘脑-垂体-肾上腺轴、交感-肾上腺髓质轴是重要的神经内分泌调节通路，AIS 作为应激事件可引起交感神经的过度兴奋、交感神经-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活跃，引发儿茶酚胺风暴进而损伤心肌，其机制可能为儿茶酚胺诱导心肌细胞钙超载、氧化应激、心肌细胞凋亡、心脏肥大、心肌间质纤维化及心肌的炎症[10]。同时，儿茶酚胺还会导致冠状动脉微循环功能障碍和发挥直接毒性作用而损伤心肌[11]。此外，在AIS 的早期也会出现皮质醇的升高，伴有皮质醇升高的AIS 患者更易出现CCS，并且其水平还与AIS 患者死亡率相关[12]。研究认为[13]，其可能是因为皮质醇参与了儿茶酚胺的合成，增加了儿茶酚胺的毒性作用以及引起了局部或全身的炎症反应，从而促进CCS 的发生。

2.3 免疫反应及炎症作用 脑损伤时，循环中炎症介质水平会出现改变，并与心肌损伤相关[14]。AIS 发生后，星形胶质细胞会分泌促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（如MMP-9），进而损伤血脑屏障，使血脑屏障通透性增加，外周的白细胞被募集进入大脑损伤部位，加重脑部炎症作用[15]。同样，促炎细胞因子和趋化因子等也可透过血脑屏障进入循环，诱发全身炎症反应后损伤心脏[16]。此外，脾脏是外周重要的免疫器官，发生脑损伤时，脾脏会使循环中白细胞、促炎细胞因子、免疫细胞增加，并且与急慢性心脏功能障碍的发生相关[17]，而小鼠脾脏切除后可降低脑损伤后的心脏功能障碍和心脏病理重塑改变[18]。

2.4 脑、心共同病理基础 脑血管疾病与心血管疾病具有共同的病理基础，如高血压、糖尿病、高脂血症等。在AIS 发生前，患者的心脏可能已具有同样血管病变，AIS 发生就易诱发甚至加重心脏病变。据研究[19]，心源性栓塞和大动脉粥样硬化型梗死患者在AIS 发生后，其出现心血管事件风险较高。有研究提出[20]，糖尿病病史可增加患者的心脏并发症发生几率，因糖尿病会增加患者的心脏易感性和脆弱性，AIS 会诱发全身炎症反应，引发氧化和高渗性应激，这就导致患者易出现心脏损伤。但也有前瞻性研究发现[3]，糖血红蛋白升高的患者TTS 的发生率低，其中原因可能是血糖控制不佳导致了神经病变，降低了患者的交感神经的反应。

2.5 肠道生态失调的作用 AIS 引发的应激反应可破坏肠道屏障，导致肠道菌群失调和移位，肠道的炎症因子也会进入循环增强全身炎症反应，进而损伤心脏。此外，肠道菌群的代谢产物，如三甲胺N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）也发挥着不可忽视的作用[21]。研究显示[22]，TMAO 水平与AIS 患者发生近期心血管事件的风险相关，因其不仅会增加血小板反应性和促进血栓形成，还能增加促炎单核细胞、促进血管炎症和加重炎症反应[23]，使得AIS 患者心血管事件发生风险增加。与TMAO 相反的是，SCFA 的降低与AIS 患者90 d 不良功能结局增加有关[24]，SCFA 可能通过淋巴细胞激活小胶质细胞发挥免疫保护作用，促进卒中后神经功能恢复[25，26]。同时，SCFA 可能具有降低交感神经张力，激活副交感神经，减弱儿茶酚胺释放而对心脏起到保护作用[27，28]，这可能是未来治疗的新方向。

2.6 其他可能的机制 研究发现[29]，受损或死亡的神经元细胞在早期会分泌可溶性毒性因子，这种毒性因子会通过循环系统来传递死亡信号而达到调节心肌细胞死亡，但这种毒性因子性质仍有待确定。微小RNA（miRNA）是内源性非编码单链RNA，有较多的miRNA 类型在AIS 中发挥着作用，其中有关miR-126 的研究较多，且被发现miR-126 在AIS 患者中呈低表达[30]。研究证实[31]，miR-126 转导的补体通过抑制肿瘤坏死因子α、白介素-1β 减轻炎症反应，对AIS 后的心脏和大脑发挥保护作用。当敲除小鼠特定miR-126 基因后，AIS 小鼠会出现较严重的心脏功能障碍和心脏肥大，这提示miR-126 的作用通路与AIS 后的心脏功能障碍相关，并且可能在AIS 后大脑与心脏相互作用中具有重要作用[32]。除了以上机制外，伴发的水电解质代谢紊乱也可能造成心脏功能紊乱。总之，CCS 可能是多种机制相互作用的结果。

3 CCS 临床特征

3.1 临床表现 CCS 常表现为类似心绞痛及低血压、心源性休克等症状，但临床表现常缺乏特异性，临床医生只能通过相关检查结合病史来识别CCS。

3.2 心肌损伤标记物异常 在心肌损伤标记物中，仅有肌钙蛋白特异于心肌细胞，其他标记物可能会受到年龄、肾功能等影响，在AIS 患者中常可观察到肌钙蛋白的升高。当使用传统检测方法时，有15.7%～20.6%的AIS 患者出现肌钙蛋白升高，但常不超过参考上限的6 倍[33-35]，而使用高灵敏度肌钙蛋白检测时，有超过50%的AIS 患者出现肌钙蛋白升高[36]，即使排除入院前患有或住院期间被诊断的急性心肌梗死的患者后，仍有超过30%～50%的AIS 患者出现肌钙蛋白水平升高[37，38]。Mochmann HC 等[39]对非ST段抬高的急性冠脉综合征患者与AIS 患者的肌钙蛋白进行比较，结果发现两组患者间有相似的肌钙蛋白基线水平，但仅有较少的AIS 患者存在冠脉病变。另一项对无确诊心脏病史的AIS 患者进行研究，也仅仅发现有26%的AIS 患者存在阻塞性冠状动脉疾病的影像证据[40]。关于预后，肌钙蛋白升高与AIS患者短期的严重残疾、死亡风险及长期死亡率有关，后期增加的死亡率主要与心脏相关[41]。有研究认为[42]，AIS 患者肌钙蛋白升高和不良心脏并发症、脑血管事件和全因死亡率的相关关系中存在着剂量反应，因此临床提出肌钙蛋白可以对AIS 进行危险分层。

3.3 心房钠尿肽（BNP）异常 BNP 被认为是反映心功能的客观标志物，排外可能对BNP 水平造成影响的原发心脏疾病后，仍可在AIS 患者中观察到BNP出现暂时的显著升高，且多出现在大面积的前循环梗死患者中[19]。研究发现[43]，AIS 患者出现BNP 升高，不仅与患者的心脏功能障碍有关，还与脑梗死体积、脑梗死严重程度相关。另有研究发现[44]，AIS 患者的血浆BNP 大于65 pg/ml 时，可作为AIS 患者新发房颤的独立预测因子。因此，对既往无房颤史或入院心电图未提示房颤的患者，如BNP 水平大于65.0 pg/ml，要警惕有新发房颤的可能。在预后方面，BNP 能对AIS 患者3 个月时的功能预后不良进行预测，甚至是AIS 患者总体死亡的独立预测因子[45]。

3.4 心电图异常 在既往无心脏病史或不存在潜在心脏病征象的AIS 患者中，也常能观察到心电图异常的发生，有60%～85%的AIS 患者在发病24 h 内就可出现心电图异常改变[46，47]，主要表现为心律失常和心电图改变。心律失常多为房颤、室性异搏、室上性及室性心动过速、传导阻滞[48]。心电图改变主要为缺血样改变和复极异常改变[49]，多表现为ST-T 改变、QT 间期延长，U 波和J 点出现[50]，以及急性心肌梗死或模拟心肌梗死的出现，其中T 波倒置的发生率约为34.48%，ST 段压低、QT 间期延长和U 波的存在发生率分别为32.75%、29.31%和27.58%[51]。有研究提出[52，53]，对QT 间期的评估可能对AIS 患者的死亡风险分层有益，QT 间期延长对AIS 死亡率具有良好预测作用。临床中心电图改变虽然常见，但可能会因为患者缺乏症状、持续时间短暂、错过捕捉时间而导致发生率降低，虽然AIS 同时伴发AMI 的概率较小，但一旦发生，临床治疗难度较大。

3.5 收缩功能障碍 超声心动图是对心脏功能及心脏形态进行评估的常用手段，有10%～24%的AIS 患者在超声心动图检查中发现心脏收缩功能障碍[54，55]，当AIS 患者出现心脏功能障碍，可能会导致脑灌注减少，最终加重脑的缺血性损伤。Siedler G 等[56]对1209 例AIS 患者进行研究，约有31%的患者出现至少轻度的左心室功能受损。有研究表明[57]，TTS 与急性冠脉综合征常难以鉴别。临床中，有1%～2.7%的AIS 患者经历过TTS，出现TTS 的AIS 患者住院死亡率是不出现患者的3 倍以上[58]。以往研究认为，CCS 的心脏收缩功能障碍是暂时且可逆的，但动物研究却表明[59]，AIS 事件会导致小鼠出现心脏功能不全并且长期存在。

3.6 心脏磁共振异常一项研究对肌钙蛋白升高的9例AIS 患者完善心脏磁共振和冠脉造影后发现，仅有4 例患者存在心脏磁共振异常，其中2 例患者有心肌梗死的证据[60]。AIS 患者出现TTS，心脏磁共振中表现为超出血管分布心肌水肿、室壁运动异常并存，心肌的延迟强化呈现非心内膜或透壁、斑片状分布[61]，从而可与AMI 进行鉴别。但心脏磁共振成本高，在CCS 中的运用较为困难。

4 预测模型研究

国内研究现已提出PANSCAN 量表及y=1/（1+e-a）预测模型对CCS 进行早期预测，PANSCAN 量表纳入年龄、性别、NIHSS 评分、中性粒细胞、PT、APTT和颈动脉狭窄程度指标[62]。y=1/（1+e-a）预测模型中，y 为发生概率，e 为指数函数，a=-19.494+1.517×年龄+1.650×NIHSS+1.833×BNP+1.008×中性粒细胞+1.911×PT+1.707×APTT+1.935×LDH+1.118×血葡萄糖+0.940×颈动脉狭窄[63]。两个模型的灵敏度相差偏大，特异度较接近，经过外部实验发现PANSCAN量表准确度达68.75%，y=1/（1+e-a）准确率达68%，两者准确度相差不大，但两个预测模型的准确度是否还能提高以及两个模型的优劣仍需更多的研究进一步验证。

5 治疗

目前，CCS 的治疗主要是针对原发病的治疗和对症处理出现的心脏症状。有研究表明[64]，接受阿替普酶溶栓治疗的患者，其神经功能改善及心肌损伤的减轻较使用抗凝药物或口服抗血小板聚集患者明显。前列地尔能够选择性扩张血管，减少血栓形成，疏通微循环，抑制免疫反应及减少局部炎症反应，对神经功能和心脏损伤恢复有较好疗效[65]。其他还包括β 受体阻滞剂及其他尚未提及的传统医学的中药汤剂、针灸治疗的方法，也逐渐被发现能够对脑缺血损伤及心肌损伤产生保护效应。

6 总结和展望

CCS 的发生影响AIS 患者的预后，虽然CCS 的发病机制、临床表现及治疗方法等已得到较多研究，但研究结果并不完全一致，且无统一的专家共识指导。临床尚需加强对AIS 患者的心脏功能监测，给予适当的保护心脏治疗，从而降低患者死亡率，改善患者预后。在未来，需要更多的动物实验对CCS 的发病机制进行验证，以及更多的前瞻性研究对如何有效的诊断CCS、提出标准的诊疗方案实现脑心同治、减少不必要的治疗负担进行深入研究。