再论甲亢及嗜酒并发致死性脚气性心脏病的多发性——兼论扩张型心肌病的病理机制与救治

张海鹏，王志湖，李玮，李晓光，曾昭耆，邱立成，杨子军

（1.涿鹿县医院神经外科ICU，河北 张家口 075600；2.解放军总医院第三医学中心 心外科，北京100039；3.国家卫健委北京医院心内科，北京 100005）

0 引言

对《甲状腺功能亢进性心脏病患者临床特点回顾性分析》[1]一文提出商榷，以供甲亢及脚气性心脏病临床提供参考。兼论扩张型心肌病包括克山病的病理机制与救治。

1 临床资料

文献[1]的原《摘要》：目的：分析甲状腺功能亢进性心脏病(HHD)与无并发症的单纯Graves病及不同心功能级别之间的临床差异特点。方法：回顾性分析我院（中南大学湘雅二医院）内分泌科病房近5年收治的HHD和单纯Graves病患者临床情况，并详细分析了HHD不同心功能级别的临床情况差异。结果：HHD 住院93例，其中多次住院7例，占所有Graves病多次住院25.00%；死亡人数4例，占所有Graves病死亡人数的57.14%。同时伴有肝功能损伤、白细胞减少及骨质疏松44例(47.31%)。心房颤动51例(54.84%)，3例(3.23 %)为扩张型心肌病。HHD年龄(47.82±12.74)岁，病程(75.73±8.61)个月，初治患者6.81%、反复多次治疗患者35.71%，和单纯Graves 病比较均差异有统计学意义(P＜0.05)；心功能Ⅱ级患者住院天数(14.42±7.21)天，甲状腺大小正常患者31.58%；心功能Ⅲ级患者病程(80.03±14.50)个月， 甲状腺Ⅲ度患者31.58 %；心功能Ⅳ级患者病程(85.83 ±14.74)个月， 其TT3(2.48 ±1.08)nmoL/L， TT4(178.95 ±74.30)nmoL/L， TSH(0.28±0.18)mIU/L，这些方面和心功能Ⅰ级患者比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结论：HHD 是Graves病最常见的并发症，好发于年龄大、病程长、反复多次治疗的患者，主要表现为心房颤动，少部分患者发展为扩张型心肌病，并且病程越长心功能越差，心力衰竭严重的患者TT3和TT4低于心功能正常患者、TSH高于心功能正常患者，心力衰竭程度和甲状腺肿大的程度不成比例。

以上资料直接引自文献[1]。

2 讨论

2.1 甲亢并发脚气性心脏病（BHD）的多发性

上述93例甲亢性心脏病的住院患者临床资料的回顾性分析发现“病程越长心功能越差，心力衰竭严重的患者TT3和TT4低于心功能正常患者、TSH高于心功能正常患者”；该文中的表2亦显示：TT4(nmoL/L)在心功能1级者为（225.18±90.34），在心功能2级者为（307.90±63.91），心功能3级者为（195.53±99.17），心功能4级者为（178.95±74.30）。由此不难看出，心功能更差的4级、3级患者的TT4低于心功能1级者，而且心功能4级的TT4低于3级的TT4；而促甲状腺素（TSH）水平的变化与此相映（原发性甲亢）。此客观上提示甲亢患者中的心衰更严重者（心功能4级、3级）存在甲状腺素水平之外的更重要的因素！而我们个人认为，这个因素很可能就是甲亢导致的维生素B1（VB1）缺乏所致的心脏病即脚气性心脏病[2]。

甲亢是脚气病包括脚气性心脏病的典型病因[2,3]。因甲亢患者的基础代谢率增高、线粒体有氧呼吸增强、三羧酸循环消耗更多的辅酶VB1

[4]，从而使体内VB1缺乏。而文献[1]报告的甲亢性心脏病相关患者“有病程越长心功能越差的趋势[1]”也与此相符，即甲亢病程越长，VB1（消耗越多、缺乏也更严重而脚气性心脏病的风险亦更大。此外，甲亢相关心脏病“好发于年龄大[1]”患者则因高龄患者胃肠功能衰退、吸收VB1减少，客观上也是脚气性心脏病发病的因素。

脚气性心脏病是以右心衰始发为特征的致死性心脏病（如未能及时诊治，则很快发生全心衰竭）[2,3,5]。文献[1]提到“肝功能损伤的22 例(23.66%)[1]”，进而分析道“因为甲亢性心脏病时，出现心力衰竭， 引起肝静脉淤血导致肝功能损伤[1]”——此客观上支持脚气性心脏病始发的右心衰竭所致的心源性肝硬化[2,6]。因此，此22例心脏病患者不排除脚气性心脏病，而前述的心功能4级及3级的大部分“甲亢性心脏病患者”中脚气性心脏病的因素更大！

脚气性心脏病的国内个案报告仅检及16篇（包括我们4篇[2,5,7,8]），检索PubMed等国外文献，无论以“hyperthyroidism（甲亢）”+“beriberi heart disease（脚气性心脏病）”，还是以“hyperthyroidism”+“beriberi（脚气病）”，均未检索到甲亢相关脚气性心脏病病例报告，因此甲亢并发的脚气性心脏病可能是国际较普遍忽视的问题；包括医学较发达的日本，对脚气性心脏病等B族维生素缺乏相关疾病研究均很少[9]。然而，脚气性心脏病特别是甲亢并发者在临床并不一定少见，其罕见更可能是因为误漏诊[7,8,10]，我们在文献[2]罗列了大量的疑似甲亢并发的脚气性心脏病病例（强心利尿治疗后，心衰反而加重），而文献[1]提供的“甲亢性心脏病”病例的特点客观上进一步证实这一点，因此，临床应予关注。

对脚气性心脏病，给予WB1肌注（100mg/日）和补镁，病情很快即可获得缓解[2,3,11]，且预后良好。因此，早期诊断十分重要！

脚气性心脏病的发病因素除甲亢外，尚有糖尿病、嗜酒、肿瘤、妊娠、呕吐、肝硬化、应用利尿剂、血液透析等[2,3,5,7,8,11]，建议这些患者补充VB1以预防之；须指出的是，利尿剂可增加VB1的排泄[3,7]，西班牙作者报告的1例脚气性心脏病即是因利尿剂的应用而加重[7]，因此，抗心衰治疗中应用利尿剂后心衰反而加重，则是脚气性心脏病特异性很高的线索[2,7]。

2.2 关于文献[1]心衰并发的“低T3(甲状腺素3)综合征”

原文对“心功能Ⅳ级的TT3 和T T4均低于心功能Ⅰ级、TSH 高于心功能Ⅰ级[1]”的解释是“心力衰竭严重时发生病态甲状腺综合征[1]”。兹以反证法阐述这个问题。

正常甲状腺病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS），即低T3(甲状腺素3)综合征（LT3S）主要见于肝硬化、尿毒症、低氧血症及脑梗塞，亦见于心衰患者[12]；LT3S主要的特征是TT3、FT3 水平降低，而TT4、FT4 和TSH 水平正常或下降，rT3 水平升高[12]。需注意的是，TSH无增高是LT3S区别于原发性甲减的核心特征。检索发现，文献[13-15]与[16]的心衰并发LT3S病例的TSH均无明显改变，而2021年复旦大学学者[17]报告的164例心衰并发LT3S病例的TSH明显低于甲状腺激素正常的心衰患者。假如文献[1]的心功能Ⅳ级存在LT3S，那么，其要么TSH将进一步降低而低于心功能Ⅰ级患者，要么其TSH几乎不受LT3S影响而与心功能Ⅰ级患者的TSH无明显差异。然而，文献[1]心功能Ⅳ级的TSH 明显高于心功能Ⅰ级，此显然与LT3S的特征不符。

再来看TT4。文献[13-16]的LT3S病例的TT4均无明显降低，文献[17]的大宗的LT3S病例亦无TT4明显降低，国外指南[18]亦认为如此。而文献[1]该组心功能Ⅳ级患者的TT4明显低于心功能Ⅰ级患者，亦不支持LT3S。

文献[1]的“LT3S”亦无rT3数据支持。

总之，文献[1]该组病例的甲状腺激素之特征并不支持LT3S；此外，LT3S在心衰的发生率约为18%～54%[17]，而且，我们认为，甲亢性心衰的LT3S（正常甲状腺病态综合征）应有其特殊性。因此，LT3S尽管可能在该组病例有一定作用，但显然不是主要因素。此进一步支持BHD在甲亢患者的多发性。而文献[1]的“本组HHD 和单纯GD 的甲状腺激素水平无差异”同样支持BHD在其心脏病中的主要作用。

需注意的是，韦鉴钦学者早在1998年即提出游离T3(FT3)在心衰并发LT3S预后中的重要价值，此已被日本学者[19]和国内其他学者[17]证实，值得临床中关注。而文献[17]报告的164例心衰并发LT3S病例的TSH明显低于甲状腺激素正常的心衰患者，则客观上提示中枢性甲减在LT3S病理机制中也有作用。

综上所述，文献[1]的93例“HHD”临床资料，客观上是甲亢并发BHD之多发性的有力证据。

而甲亢并发的Wernicke脑病（WE，脑型脚气病[3]）[2，20]、甲亢并发的脚气性脑桥中央髓鞘溶解症[21]、甲亢并发的脚气性周围神经病[21]与甲亢多发的脚气性肌病[21]——无不进一步地、有力地佐证了甲亢并发的BHD（而WE及低镁血症也是甲亢危象的重要因素[2]）。

此外，马德智[22]报告的56例甲亢性心脏病大多表现为左心室增大为主的二尖瓣型心影，韩静等[23]报告的甲亢心患者的左心室射血分数明显低于单纯甲亢的对照组，均说明甲亢性心脏病以左心功能不全为主；2020年文献一组157例的甲亢心患者，其中心脏扩大者之中左心增大48 例，占76.2%， 其次为全心增大5 例( 7.94%) ，单纯右心增大仅1 例(1.59%)[24]，而2019年万小莉等[25]报告的75例甲亢心中52例心脏扩大，但无一例单纯右心增大。

综合上述，则推测权威文献所述的甲亢心脏病以右心衰为主的特征[26,27,28]——更可能是甲亢多发的BHD。

进而分析，2020年文献的甲亢心中合并肺动脉高压（pH）者占其52.7%（49/93）[29]；而其合并pH者的甘油三酯更高[29]——则客观上提示合并pH者的甲状腺素相对低（甲状腺素降脂）——此与文献[1]的心衰严重者的甲状腺素相对低相类似。那么文献[29]的pH的原因为何？其右房、右室明显增大（均P＜0.05）[29]——显然客观上有力地提示甲亢多发的BHD所致的pH。同理，2019年文献报告的肝硬化病例的“门脉高压性肺动脉高压[30]”性右心衰，亦应该考虑肝硬化并发的BHD[2,3,6]，此基于肝硬化的高淀粉饮食消耗更多的B1和腹水应用利尿剂导致的B1缺乏[2,3,6]；而门静脉高压本身减少回流右心的血量而不是增加右心与肺动脉的压力。

2.3 嗜酒并发BHD的多发性及扩张型心肌病的救治

嗜酒是脚气病最常见的病因[3]。而酗酒者中酒精性心肌病（ACM）患者高达21%～32%[31]；ACM是以左心室扩张、心室重量增加、心室收缩功能障碍为特征的继发性扩张型心肌病[31，32]。在王志惠报告的86例“酒精性心肌病”患者中，左心室扩大患者有35例、右心室扩大患者29例、左心室心肌肥厚患者有22例[33]，我们认为，其中“右心室扩大患者29例”应首先考虑嗜酒导致的BHD；而其占该组“ACM”病例的三分之一以上，客观上提示BHD在嗜酒患者中很可能是较为常见的！

而文献[34]的超声心动图结果分析表明，ACM患者以全心增大为著，其他扩张型心肌病患者以左房及左室增大为著[34]——则客观上提示了BHD右心衰在“ACM”全心衰竭中的重要作用，而已经知道维生素B1（硫胺素）缺乏是ACM的重要因素[32]。

2015年一项94 例ACM 患者的研究，平均随访59 个月后，1/3 患者病情较重，接受了心脏移植手术或者死亡[31]；另一组21 例ACM患者死亡7 例，主要死因为顽固性心力衰竭及饮酒[35]。这些结局差的ACM均可能涉及BHD——包括抗心衰所用的利尿剂加重的BHD。而另一组52 例ACM，治疗包括VB1肌注，8例无效[36]——则很可能涉及嗜酒所致的低镁血症[37]加重了心衰；但肾功能不全者补镁应慎重。

嗜酒包括酒精性胃肠炎[38]还可能影响硒元素的吸收，而乏硒、低镁在克山性扩张型心肌病中起着极其重要的作用[39]。基于此，我们认为，不同程度的硒缺乏(及低镁)均参与了扩张型心肌病的病理机制：缺硒导致低T3综合征（LT3S）[12]，而LT3S则导致甲减性扩张型心肌病（甲减性心脏病[40]），扩张型心肌病性心衰又可加重LT3S；这些恶性循环很可能是扩张型心肌病预后差（包括文献[35]死亡的7 例的主要死因为顽固性心力衰竭）的主因。对心衰所致LT3S，尽管多数文献倾向于补充左甲状腺素钠，但尚存在争议[12]，我们认为，如补充硒元素（麦芽硒及酵母硒）后T3好转（硒增加甲状腺素5’脱碘酶活性，后者促进T4转化为T3[12]），则可暂不补充甲状腺素。但需注意的是，低T3严重影响扩张型心肌病心衰的心脏代偿功能并导致或加重心律失常，纠正T3是打破上述恶性循环的关键，对其中的克山性扩张型心肌病，其主要的病理机制应即是缺硒性LT3S导致的甲减性扩张型心肌病，对其心衰应同时给予左甲状腺素钠与硒元素及维生素E。对急性心肌炎导致的扩张型心肌病，还应给予甘草素、华蟾素和丙种球蛋白，甘草素可抑制导致血管硬化（包括冠心病、高血压）的炎性反应[41,42]，华蟾素则可用于红斑狼疮（包括早发性动脉硬化）[42]的治疗。

早在2006年，就已发现右心室功能是预测扩张型心肌病的生存率的强有力的参数[43]；此客观上提示，BHD包括抗心衰治疗时利尿剂诱发的BHD性右心衰在扩张型心肌病预后中有重要作用。

WE（脑型脚气病[3]）发病率高、死亡率高、误诊多[44]；非酒精性WE 的误诊率更高，生前诊断仅为16%[45]。而BHD则是WE最主要的死因[7]。由此不难看出BHD的高发性[2,46]！

梅奥诊所作者认为酗酒在美国是WE最常见的病因[47]，因此推测嗜酒所致的BHD可能很常见。我们建议用（慢性）酒精性心脏病(包括了BHD)代替ACM的概念。我们发现，BHD并发酮症及其酸中毒的几率很高[57]，尿酮阳性者应警惕BHD。

而ACM则有力地提示了能量代谢障碍（包括VB1缺乏）和自由基损伤[32]可能是扩张型心肌病的共同的、最后的环节，其中克山病重度硒缺乏导致的谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧还蛋白还原酶[48]活性降低相关的自由基损伤最为严重。

在扩张型心肌病抗心衰的治疗中，必须补充维生素B1+镁元素（门冬氨酸钾镁盐）及维生素C、E(后二者清除自由基)，扩血管药则优先选取兼以改善心肌细胞代谢的曲美他嗪[32，49]，而药物治疗无效者应采用硬膜外高位阻滞疗法[32]。

2020年国外文献提出，生长因子和心肌细胞因子（Growth factors and cardiomyokines）可能减少ACM的肌细胞肥大和间质纤维化[50]；而我们认为，已有的华蟾素及吡非尼酮可能有效地抑制间质纤维化（包括肝炎后肝硬化）[51]，同时，小剂量甲状腺素[51]促进干细胞转化为心肌细胞并治疗及预防ACM心衰并发的LT3S。

心腔附壁血栓形成是影响扩张型心肌病预后的最主要的病理改变之一，除心肌收缩力减弱[52]的因素外，房颤、心内膜的炎性损伤（如ACM蛋白修饰所致的自身免疫反应[32]，如心肌病毒性感染后所致的类似于红斑狼疮的非感染性心内膜炎[53]）、心腔过度扩张所致的心内膜机械性损伤以及ACM的酒精性脂肪肝[31]、低T3性高脂血症均可能参与心腔附壁血栓的形成。此外，已知维生素B6保护内皮细胞，抑制血小板凝集与血液凝固，促进内皮细胞生成环前列腺素，而扩张型心肌病包括克山病、ACM存在维生素B6缺乏[31,54]而促进附壁血栓的形成。因此，扩张型心肌病包括红斑狼疮之自身免疫性扩张型心肌病（及冠心病）等均应补充B6（每日60mg）。氨茶碱增加冠脉血流量、强心并提高“肺活量”，可预防（及辅助治疗）心衰[55]。

左旋肉碱（左卡尼汀）促进脂肪氧化产生能量，我们初步证实该药冠心病有十分显著的疗效，其对扩张型心肌病是否有效？——值得研究。

扩张型心肌病是心力衰竭的第三位原因[56]，而在宁夏新近报告的一组高达988例的慢性心力衰竭病例中，扩张性心肌病所致者高达24.10%，仅次于冠心病（显著地高于高血压和心瓣膜病）[58]。因此，如何进一步优化该病的治疗及预防，应予重视！