硫酸钙应用于骨缺损的研究进展

廖文枫，梁健，宋泉生，伍亮★

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院仙葫院区骨一科，广西 南宁 530023）

0 引言

骨缺损是指由严重创伤、骨髓炎、骨结核和骨肿瘤等原因所致，机体无法自我修复，造成缺损处骨不连等情况，是骨科临床的常见病，同时也是世界性的难题[1]。随着现代社会的飞速发展，外伤、肿瘤、感染等疾病所致骨缺损的发病率在逐年增长，不但严重影响患者的身心健康和生活质量，也为患者和社会带来巨大的经济负担和医疗负担，因此对于研究骨缺损的修复至关重要[2]。临床上应用的骨缺损修复材料包括自体骨、异体骨、生物陶瓷材料等，由于生物陶瓷材料价格便宜，且来源广泛，因此受到临床和科研工作者的广泛关注[3-4]。硫酸钙（calcium sulfate）是经典的成骨材料，具有良好的生物相容性、可降解性、可塑性和骨传导性[5]，在植入体内后能够被完全降解吸收。但硫酸钙在体内的降解速度较快，与新骨形成的速率不一致，脆性大，力学强度不高，并且其降解的产物呈酸性，具有一定的刺激性，不利于骨组织细胞的增殖与存活，临床上难以单独应用于大面积骨缺损的修复[3,6]。因此，硫酸钙需与其他生物活性材料共同制备复合材料，增强硫酸钙的强度及成骨性能，使其更适应于临床需求。

1 硫酸钙的生物学特性

1.1 硫酸钙的生物相容性

研究表明，硫酸钙是一种良好的骨修复填充材料， 被广泛应用于骨缺损的修复[7-9]。硫酸钙在植入动物和人体内后无明显刺激反应，对宿主的细胞无毒性反应，同时还具有一定的骨诱导能力，是良好的植骨材料[10-12]。

1.2 硫酸钙促进骨形成的能力

硫酸钙在机体内降解后，不仅可以诱导成骨细胞的生长以及血管的生成，并且在病灶局部形成的支架性空间，为成骨细胞和新生血管的长入准备条件[13]。实验研究表明，一定浓度 (0.8 g/L) 的硫酸钙能够诱导BMSCs成骨分化， 使骨髓间充质干细胞迁移能力增强，促进成骨分化[14]。硫酸钙通过维持细胞外钙离子，增加成骨细胞活性，促进骨形成[15]。但硫酸钙在降解后会在局部形成一个弱酸性的环境，在高钙微酸的环境下，会促使BMSCs向成骨细胞转化，促进骨形成，加速骨修复[13,16]。

1.3 硫酸钙的降解速率

在组织工程中，理想的植骨材料在植入机体后会随着时间的延长而逐渐降解，其降解的速度与新骨的形成速度想匹配，降解速度过慢，新生骨无法完全取代材料；降解速度过快，则导致新生骨组织无法完全覆盖病变间隙，形成的空隙将会被软组织取代，影响新骨的长入[17]。硫酸钙的降解速度与新骨的长成速度接近，理论上可全被完全降解吸收，且对周围组织无明显炎性刺激及异物反应，有利于骨组织的修复[18]。谢广渊等[13]认为，硫酸钙在体内完全降解的时间是自体骨两倍多，约为45～72天。陈建民等[19]则发现，硫酸钙的完全降解时间约为8-12周。陈勇忠等[20]通过观察链霉素-硫酸钙颗粒在兔胫骨骨缺损体内的缓释性能，分别在术后1、2、4、8周对植入部位进行X射线检查， 结果发现随着时间的延长，植入的硫酸钙颗粒在逐渐消失。王波等[21]通过临床观察发现硫酸钙植入体内4周后的降解率是22.97%，第8周的降解率是72.34%，第12周的降解率是95.27%，表示硫酸钙在体内会随着时间的延长而逐渐降解，约3个月的时间降解完全。

1.4 硫酸钙的强度

张志达等[22]认为，单一成分的硫酸钙机械强度低，难以单独应用于大段骨缺损的修复，需与其他材料一起配合使用，以增强植入材料机械强度。

2 硫酸钙的毒性

陈长顺等[12]通过实验认为，硫酸钙复合物对兔的BMSCs无细胞毒性，符合新型生物材料应用的要求。张志达等[22]发现，硫酸钙不仅对成骨细胞无毒性作用，还有利于成骨细胞贴附、增殖和成骨分化。

3 硫酸钙修复骨缺损的细胞实验研究

国外学者研究发现，Ca2+会增强BMSCs成骨基因的表达，包括碱性磷酸酶 (ALP)、骨唾液蛋白、胶原蛋白Ia1和骨钙素的表达，促进BMSCs的成骨分化[23]。李正茂等[24]研究发现，硫酸钙可以增加成骨细胞样MG-63细胞的增殖与活性，并可调控OPG/RANKL/RANK系统，对骨形成具有促进作用。刘佳等[14]应用不同浓度的硫酸钙干预小鼠骨髓间充质干细胞，发现中浓度(0.8 g/L)的硫酸钙能够促进BMSCs成骨相关基因表达， 诱导BMSCs的成骨分化，同时增强BMSCs细胞迁移能力，强化祖细胞的招募，促进骨损伤的修复。

4 硫酸钙修复骨缺损的动物实验研究

张卓等将[25]硫酸钙复合物植入兔脊柱结核模型骨缺损病灶中，植入2周后可见纤维组织覆盖，4周后硫酸钙明显分解，8周时大半部分材料分解完毕，16周后植骨材料已完全消失，在电镜下观察也可发现成骨细胞通过材料空隙爬行形成新骨，实现骨界面融合。王骞等[26]将硫酸钙人工骨联合抗痨药物置于兔L4-5椎体脊柱结核骨缺损处，发现病灶局部的药物浓度高于血液中的药物浓度，并且还可以持续更长的时间，达到更优的治疗效果。蔡则成等[27]将硫酸钙复合物负载抗结核药物植入兔脊柱结核模型病灶中，发现病灶椎体中和椎旁肌肉中的抗结核药物浓度在24h、72h和1周、2周、4周、6周、8周时呈现梯度下降的趋势，表明硫酸钙复合物在兔脊柱结核模型病灶中可持续、长效的释放抗结核药物。李广杰等[10]应用硫酸钙/纳米羟基磷灰石免疫抗结核人工骨治疗兔结核性骨缺损，术后4周检测发现患处软骨细胞增殖活跃，并出现骨性愈合；术后12周时缺损区已被新生的骨组织修复，同时C-反应蛋白、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α等血清炎症因子水平均有所下降，提示成骨效果良好。通过以上动物实验表明，硫酸钙具有良好的生物相容性、载药性、缓释性等性能，可以在动物体内缓慢降解，并促进新骨形成。

5 硫酸钙修复骨缺损的临床应用研究

张琦等[16]将医用硫酸钙应用于长骨创伤性骨缺损的患者，随着时间的延长患者的VAS评分逐渐下降，术后1、2、4、6周硫酸钙残留率约为69%、54%、26%、7%，至第8周行X线检查未见显影，表明硫酸钙完全降解，差异具有统计学意义，并且患者的PF、RP、GH、VT评分均出现了上升，表示医用硫酸钙能有效减轻疼痛、促进骨骼愈合、提高患者生活质量。张晓明等[28]将硫酸钙人工骨植入骨肿瘤刮除术骨缺损处，随访1年发现，宿主骨和颗粒融合率、颗粒间融合率均为100%，人工骨降解率为93.6%，患者术后愈合时间（8.9±1.3）月，骨愈合率为95.8%，与自体骨相比差异无统计学意义，提示硫酸钙人工骨具备良好的骨诱导能力，用作骨缺损填充材料能满足临床需求。王培芹等[29]通过对行植骨重建修复术的四肢良性骨肿瘤患者进行回顾性分析发现，硫酸钙颗粒联合同种异体植骨术后高压氧治疗能有效减轻组织水肿，提高病灶处骨密度，促进骨质愈合，加速骨重建。石振等[30]应用复合抗生素硫酸钙植入开放性Pilon骨折骨缺损处，同时配合坚强的内固定，术后复查血ESR和CRP均未见异常， 无深部感染，所有患者均获得骨性愈合，踝关节功能恢复良好，表明硫酸钙作为骨缺损修复材料，无排斥和不良反应，并且有效预防感染。蓝益南等[31]应用不同比例载药硫酸钙联合自体骨植入治疗感染性骨缺损，发现载药硫酸钙与自体骨植入比例为1∶3时的创面愈合时间（18.09±4.965）天，治愈率94.1%，骨不愈合率2.94%，整体上优于其他比例，认为载药硫酸钙与自体骨能提高感染性骨缺损的治愈率，是一种安全及有效的方法。付拴虎等学者[8]在孔镜下植入载链霉素硫酸钙人工骨治疗腰椎结核的患者，随后随访过程中未发现植入材料出现的排斥反应、过敏反应、感染、血肿等不良反应，表明硫酸钙具有良好的生物相容性，在人体内是安全的。

6 总结与展望

骨缺损的修复一直是骨科临床上的难点和重点，主要是自体骨来源有限，其他植骨材料难以同时具备良好的生物相容性、骨诱导性、促进骨形成、可降解等性能。因此，寻找优良的植骨材料是目前组织工程研究的热点方向。硫酸钙作为一种无机生物陶瓷材料，具有良好的生物相容性、骨诱导性、可降解、促进骨形成等特性，且硫酸钙在体内的降解速率与新骨的形成速率相匹配，是一类理想的植骨材料。但是，硫酸钙的强度低，单独作为骨缺损修复材料难以满足缺损部位的力学需要，限制其在临床中的应用。随着生物材料科学的飞速发展，将硫酸钙与具有高强度的高分子材料混合，制备具有优良性能的硫酸钙复合物，弥补硫酸钙的生物力学性能。

目前，临床上已将硫酸钙应用于长骨创伤性骨缺损、骨肿瘤刮除术骨缺损、感染性骨缺损、结核性骨缺损的患者中，取得了良好的临床疗效。但由于观察的样本量少，缺乏大样本、多中心的临床研究，结果仍有待于进一步验证。