中医药改善类风湿关节炎血瘀证的研究进展

2022-11-18王帆帆刘健方妍妍文建庭贺明玉韩琦李旭

风湿病与关节炎 2022年9期

王帆帆　刘健　方妍妍　文建庭　贺明玉　韩琦　李旭

【摘要】目前研究表明，类风湿关节炎患者血液普遍存在高凝状态，这种高凝状态类似于中医的“瘀血”，而“瘀血”又贯穿于痹证的始终。中医药可以有效改善血瘀状态，提高临床疗效。论述“血瘀”在类风湿关节炎中的重要作用，以及西医学对“血瘀证”的研究，并对中医药治疗类风湿关节炎血瘀证的研究进展做一综述。

【关键词】类风湿关节炎；中医药；血瘀证；研究进展；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要特征的自身免疫病，基本病理变化是致炎细胞因子和炎症介质等导致的关节滑膜慢性炎症、血管翳形成以及软骨破坏［1］。临床常见关节晨僵、肿胀、疼痛等症状，严重者可导致关节畸形和功能丧失［2］。RA属中医学“痹证”范畴，现在多数中医学者将其称为“尪痹”。在辨证论治过程中，“瘀血”是一种重要的病理因素和致病产物，且贯穿病程始终。“血瘀证”是痹证常见的证候之一。现代研究表明，RA患者血液中存在着凝血纤溶指标的病理改变，临床上表现为一种高凝状态［3-5］，而此正是中医学“瘀血”形成的原因。本文从历代医家对痹证与血瘀的认识，结合西医学研究，对中医药治疗RA血瘀证的相关进展做一综述。

1 血瘀在RA中的重要作用

1.1 历史源流 RA最早见于《黄帝内经》，《素问·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹也。”《金匮翼》曰：“行痹者，风气胜也。风之气善行而数变，故其症上下左右，无所留止，随期所至，血气不通而为痹也。”《类证治裁》曰：“诸痹，风寒湿三气杂合，而犯其经络之阴也。风多则引注，寒多则掣痛，湿多则重着，良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪气所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹。”《血证论·痹痛》中提出：“虚人感受外风，客于脉分，则为血痹。”“失血家血脉既虚，往往感受外风，发为痹痛，或游走不定，或滞着一处。”可见，痹证是正虚卫外不固，且外感风、寒、湿之邪，气血凝滞，血行不畅而致。

1.2 病因病机痹证病因有内外之分，内因是正气不足，外因包括风、寒、湿、热邪等的侵袭，无论是内因还是外因均与血瘀密切相关。寒性凝滞，寒邪侵犯经脉，则经脉收引，血液凝滞，从而导致血瘀。如《素问·调经论篇》曰：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣不能流，温则消而去之。”湿为阴邪，其性黏滞，湿邪聚集，日久生痰，痰阻经络，则气血运行不畅而致血瘀。痰瘀互结，痹阻经络，使病情反复发作，缠绵难愈。热邪循经入血，熱盛伤津耗液，导致血液粘稠凝滞，瘀阻经脉。王清任《医林改错》曰：“血受热则煎熬成块。”热邪可致瘀，血瘀又可与热邪互结成瘀热，瘀热阻络则见关节红肿疼痛。血随气行，正气不足，则血液运行不畅，从而导致血瘀。《医林改错》曰：“元气既虚，必不能达血管，血管无力，血必停留而瘀。”且久病必虚，久病必瘀，此时，脏腑虚损于内，风、寒、湿、热、瘀血等邪凝于内，《素问·痹论篇》曰：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通。”综上，多数医家认为痹证与血瘀密切相关。

2 西医学对血瘀证的研究

西医学认为，RA患者体内存在血小板和凝血纤溶指标的改变，呈现血液高凝状态，临床表现为血瘀证（关节疼痛、僵硬、唇紫、舌红或伴有瘀斑）。凝血纤溶指标主要包括D-二聚体（DD）、纤维蛋白原（FIB）。从西医学角度看，血瘀证与机体血液流变学改变及微循环障碍密切相关，主要表现为血液“浓、黏、凝、聚”状态，可造成高血压、高血脂、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肿瘤等严重疾病［6］。

2.1 血小板与血瘀证血小板是血液中的重要成分之一，在炎症反应、血栓及凝血形成等生理和病理过程中有重要作用［7］。有研究发现，血小板计数（PLT）升高是RA的主要特征之一，RA患者的PLT水平显著高于正常人［8-9］，与免疫、炎症、代谢等指标共同参与RA的发病［10］。血小板参数异常，与ESR、C反应蛋白、免疫球蛋白A、类风湿因子等临床指标有关，活动期RA患者的血小板参数与关节肿痛、肌肤甲错、舌体出现瘀斑等症状显著相关［11］。血小板的活化产物血小板激活因子（PAF）是一种磷脂起源的炎症介质，在许多疾病发展过程中扮演重要角色［12］；PAF可增加血管的通透性，促进白细胞聚集和黏着以及趋化作用，在RA中对炎性细胞在关节部位的浸润发挥重要作用，且能诱导血小板聚集，与机体血瘀状态的发生密切相关［13］。

2.2 凝血-纤溶指标与血瘀证人体纤溶系统对保持血管壁的正常通透性、维持血液的流动状态和组织修复起着重要作用。DD水平升高说明体内存在高凝状态和继发性纤溶蛋白溶解亢进，DD可作为体内高凝状态和血栓形成的高度敏感性指标［14］。RA患者体内的促炎因子包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL-1、IL-6）等水平的升高以及免疫复合物的沉积，可以通过激活内皮细胞，增强组织因子的表达，从而引起凝血及纤溶系统的激活，进而引起DD水平升高［15］。董亮等［16］研究认为，DD可作为判断RA疾病活动度的重要指标，而炎性反应引起的凝血纤溶系统亢进是导致RA患者DD升高的主要原因。蒋广恩等［17］研究发现，DD浓度升高，提示机体凝血-纤溶系统功能异常，与体内血瘀状态密切相关。

FIB是一种由肝脏合成的蛋白质，可使机体血小板聚集，诱发红细胞黏附及血栓形成，FIB升高提示人体为高凝状态［18］。陆学丹等［19］研究发现，疾病活动度较高的RA患者体内血清DD及FIB浓度高于正常组，是因为高活动组RA患者关节内炎症反应较严重，而关节内炎症又可以通过诱发凝血酶原、FIB等血浆成分进入到关节腔内，在关节腔内炎症因子诱导下活化，从而引发凝血反应；且发现RA活动性与炎症反应呈正相关，活动性越高，炎症反应越重，同时炎症反应又可通过刺激肝脏合成大量FIB，而FIB又可进一步参与激活凝血-纤溶系统，形成恶性循环。

2.3 血液流变学与血瘀证血液流变学是研究人体血液循环和微循环，研究血液流量、流动性和凝固性，血液有效成分的黏滞性和变形性以及血管弹性的科学。RA与血液流变学之间关系密切［20］，血流异常是瘀血证实质的重要组成部分，临床上采用活血化瘀法治疗。活血化瘀法可以扩张血管口径，加速血流，血流量增加从而改善血液循环，降低血液黏稠度，消除水肿和渗出等，同时活血化瘀药能够通过对成纤维细胞等细胞成分、酸性黏多糖等基质成分、胶原纤维成分的影响及促进胶原的分解，抑制胶原的合成等作用，促使局部结缔组织发生改变，从而使得发生透明样变的胶原纤维松化和恢复正常［21］。

3 中医药对RA血瘀证及相关指标（DD、FIB、PLT）的作用

3.1 中药内服

3.1.1 单方——蕲蛇刘滨等［22］将60例RA患者随机分为来氟米特组和蕲蛇组，每组30例，治疗1个月后发现，蕲蛇组在关节活动指标、免疫指标、凝血指标、临床症状指标及DAS28评分方面较治疗前均有明显改善，尤其在凝血指标、症状指标改善方面明显优于来氟米特组，故认为蕲蛇是从免疫调节、抗凝活血方面改善RA的活动性。

3.1.2 中药复方

3.1.2.1 新风胶囊章平衡等［23］研究新风胶囊对RA高凝状态的影响，结果发现，新风胶囊（黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣）组RA患者的DD、FIB、PLT水平明显降低，且在改善患者关节疼痛、肿胀、压痛、晨僵等方面明显优于对照组。新风胶囊可能通过降低RA患者外周血细胞因子水平并抑制核转录因子-κB的活化，从而改善血液高凝状态。汪元等［24］研究发现，新风胶囊可以通过降低RA患者体内PLT、FIB及DD等指标，改善RA患者的凝血功能，从而减轻瘀血阻络证候，故认为新风胶囊是改善RA患者关节症状的有效药物。

3.1.2.2 皂芥二陈汤李树岗等［25］研究发现，痰瘀痹阻型RA患者血清中IL-33、DD等含量异常升高，单纯使用来氟米特的对照组指标改善不明显，而皂芥二陈汤（皂角、白芥子、土贝母、胆南星、莪术、僵蚕、牡丹皮、秦艽、鳖甲、山慈菇、生龙骨、生牡蛎、姜半夏、白茯苓、陈皮、甘草）联合来氟米特共同干预，各指标水平明显降低，说明皂芥二陈汤有利于改善患者的凝血功能，控制病情进展。

3.1.2.3 活血化瘀方田新玮等［26］研究发现，活血化瘀方（透骨草、伸筋草、鸡血藤、威灵仙、羌活、秦艽、桂枝、独活、当归、延胡索、地龙、川芎、乳香、没药、甘草）通过降低RA患者体内FIB、DD水平改善RA患者的凝血功能异常，从而改善血瘀症状。

3.1.2.4 独活寄生汤王国芬等［27］观察对照组采用雷公藤多苷片口服，观察组联合应用独活寄生汤（独活、桑寄生、茯苓、秦艽、当归、白芍、地黄、杜仲、防风、牛膝、川芎、细辛、甘草）加减治疗RA，结果，2组DD、FIB、PT值均较治疗前降低，且观察组明显低于对照组。独活寄生汤辅助治疗活动期RA患者可以改善血清基质金属蛋白酶-2、炎性细胞因子和凝血功能，从而提高临床疗效。

3.1.2.5 双合汤张翠霞等［28］将90例急性发作期（痰瘀痹阻证）RA患者随机分为对照组（甲氨蝶呤）和观察组［甲氨蝶呤 + 双合汤（白芍、桃仁、红花、当归、川芎、地黄、芍药、陈皮、半夏、茯苓、陈皮、白芥子、甘草）］，每组45例。结果观察组ESR、RF及证候评分明显低于对照组，血瘀状态指标PAF、PAF-AH、PLT改善均明显优于对照组，说明双合汤能有效改善患者的血瘀状态。

3.2 中医外治

3.2.1 红花注射液任占芬等［29］采用红花注射液（主要有效成分为红花素、红花醌苷、新红花素、红花黄色素）治疗RA患者，能够有效降低患者体内FIB、DD水平，有效改善活动期RA患者的炎症水平以及凝血功能，缓解关节疼痛，改善血瘀证。

3.2.2 针刺朱艳等［30］观察针刺配合西药治疗RA患者的临床疗效及对血瘀状态的影响，将56例RA患者随机分为观察组和对照组，每组28例。对照组予以布洛芬缓释片、甲氨蝶呤片及叶酸片治疗，观察组在对照组的基础上采用针刺疗法，取脾俞、肝俞、肾俞、合谷、曲池、足三里为主穴加局部阿是穴。治疗后发现，2组患者治疗后RF、ESR、DD、PLT水平及症状分级量化评分较治疗前均有明显改善，观察组较对照组在关节刺痛、舌质、唇色以及皮下瘀斑等方面改善更为明显。认为针刺治疗RA能够临床疗效，改善血瘀状态。

4 小结与展望

从临床上看，RA患者的关节重着、肿胀、疼痛、麻木、屈伸不利等均与血瘀有关，是中医血瘀证本质的重要表现。RA患者病程越长，病变程度越深，血瘀症状越明显，出现关节滑膜间质大量细胞异常增生，侵入关节腔，侵蚀关节软骨，从而出现关节畸形和功能丧失。这与中医学“久病必瘀”的观点相符。另外，现代研究表明，体内炎症能够激活机体凝血纤溶系统，DD、FIB和PLT水平的升高，出现高凝状态，临床表现为血瘀证，故明确患者的高凝状态对指导RA治疗具有重要價值。目前临床上常用非甾体抗炎药、甲氨蝶呤、来氟米特等治疗RA，虽然可以改善病情，但对RA的血瘀状态影响较小，且具有消化道损伤、肝毒性、肾损伤等不良反应，临床应用受到很大限制［31］。中医药显示了较好的抗凝血疗效，现代药理学研究表明，活血化瘀类中药能够有效改善血液高凝、高黏、高聚状态［32］。下一步将从网络药理学和分子对接的角度研究中医药治疗RA血瘀证的作用机制，以及中医药改善RA血瘀证基因的表达与调控。

参考文献

［1］ DUARTE JH.Rheumatoid arthritis：PIAS3 inhibition blocks FLS activity［J］.Nat Rev Rheumatol，2016，12（2）：70-71.

［2］ LI S，JIN Z，LU X.MicroRNA-192 suppresses cell proliferation and induces apoptosis in human rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes by downregulating caveolin 1［J］.Mol Cell Biochem，2017，432（1/2）：123-130.

［3］朱玉婷，古洁乃特汗·拜克里木，卫荣.类风湿关节炎患者的病情分期及中医证型与血栓前状态标志物的关系［J］.新疆医科大学学报，2014，37（10）：1308-1311.

［4］高金栋，刘健，忻凌，等.类风湿关节炎患者凝血指标变化及相关性分析［J］.风湿病与关节炎，2020，9（7）：7-10.

［5］陈永华，钱海根，高丽，等.RA患者血栓前状态标志物的变化及意义［J］.放射免疫学杂志，2010，23（2）：207-209.

［6］梁耀月，李佳佳，董世芬，等.3种不同血瘀证动物模型的建立与评价［J］.中国药理学通报，2016，32（10）：1468-1473.

［7］孟明，周蕾，高伟敏，等.活化血小板对类风湿关节炎滑膜炎症和增生影响的实验研究［J］.细胞与分子免疫学杂志，2012，28（8）：828-829，833.

［8］杨二丽.RF、抗CCP抗体、血小板计数联合检测在诊断类风湿关节炎中的意义［J］.中外医疗，2021，40（2）：175-177.

［9］杨秀丽，黄传兵，贾建云，等.血小板微粒的释放与类风湿关节炎的相关性研究现状［J］.风湿病与关节炎，2015，4（6）：61-64.

［10］董文哲，刘健，忻凌，等.基于关联规则的1951例类风湿性关节炎患者血小板参数变化及其相关性研究［J］.山西中医学院学报，2018，19（5）：12-15，22.

［11］汪元，刘健，余学芳，等.血小板参数与类风湿关节炎病情活动指标及临床症状相关性分析［J］.辽宁中医药大学学报，2008，20（6）：5-7.

［12］张冬梅，叶建新，穆军山，等.急性缺血性脑卒中严重程度与血清sCD40L、PAF相关性研究［J］.临床军医杂志，2015，43（4）：374-376.

［13］ MAZEREEUW G，HERRMANN N，XU HB，et al.Platelet activating factors are associated with depressive symptoms in coronary artery disease patients：a hypothesis-generating study［J］.Neuropsychiatr Dis Treat，2015，11（4）：2309-2314.

［14］任志亮，赵颖超，郭欣君.冠心病患者血浆D-二聚体浓度变化的研究［J］.内蒙古医学杂志，2006，38（10）：875-877.

［15］ BLOOM BJ，ALARIO AJ，MILLER LC.Peristent elevation of fibrin D-Dimer predicts longterm outcome in systemic juvenile idiopathic arthritis［J］.J Rheumatol，2009，36（2）：422-426.

［16］董亮，李学勇，刘炬.D-二聚体与类风湿性关节炎疾病活动的相关性及其在发病机制中的作用［J］.中国临床研究，2015，28（11）：1457-1459.

［17］蒋广恩，周乃珍，陈治卿.高血压患者微量白蛋白尿与凝血纤溶指标的关系［J］.临床心血管病杂志，2012，28（8）：587-589.

［18］陈峻，徐升强，曹文操.联合检测纤维蛋白原、抗凝血酶对静脉血栓栓塞症的诊断价值［J］.血栓与止血学，2019，25（5）：729-731.

［19］陆学丹，余学芳.血清基质金属蛋白酶2和凝血功能指标在类风湿性关节炎病情活动度监测中的意义［J］.安徽医学，2019，40（11）：1230-1232.

［20］季守贤，包洪，张丹.类风湿性关节炎治疗前后血液流变学变化［J］.中国实验诊断学，2005，9（6）：963-964.

［21］张荒生，段波.中西医结合治疗对类风湿关节炎血液流变学的影响［J］.辽宁中医杂志，2011，38（12）：2424-2426.

［22］刘滨，刘维.蕲蛇治疗类风湿关节炎的临床研究［J］.天津中医药，2016，33（8）：470-471.

［23］章平衡，刘健，谈冰，等.新风胶囊通过调节NF-κB通路改善类风湿关节炎患者高凝状态［J］.免疫学杂志，2016，32（1）：49-55.

［24］汪元，刘健，张皖东，等.新风胶囊对活动期类风湿关节炎患者凝血功能相关指标的影响［J］.安徽中医学院学报，2013，32（3）：39-42.

［25］李树岗，宋远瑛.皂芥二陈汤联合来氟米特治疗痰瘀痹阻证类风湿关节炎疗效及对血清IL-33、BMP-2、GM-CSF的影响［J］.现代中西医结合杂志，2021，30（4）：403-407.

［26］田新玮，刘丽丹，游碧荣，等.活血化瘀方联合来氟米特及甲氨蝶呤对类风湿關节炎患者凝血功能的影响［J］.陕西中医，2018，39（10）：1435-1437.

［27］王国芬，李娴，应伟红，等.独活寄生汤辅助治疗类风湿关节炎的效果观察［J］.中华全科医学，2019，17（5）：793-796.