牙膏及化妆品检验中标准物质及其储备液的管理

2022-11-18王常禹姜连阁寻延滨

口腔护理用品工业 2022年5期

刘丽王常禹姜连阁寻延滨于佳

(黑龙江省药品检验检测研究院，黑龙江哈尔滨 150001)

在牙膏及化妆品检验检测工作中，对标准物质和标准物质储备液进行科学高效的管理至关重要，这主要源于三方面的原因：其一，色谱与光谱类大型仪器广泛应用于牙膏及化妆品类产品的检验，并采用标准物质进行定性判定或定量计算，如果标准物质的保存条件不适宜或误用过期标准物质[6]，会影响化合物的稳定性[1～5]和测定结果的量值溯源，可以说，标准物质是确保检验检测数据准确的第一关。其二，标准物质通常价格高昂，仅规格为10mg、25mg或100mg的标准物质售价需要几千甚至上万元，一旦标准物质超过有效期却尚未使用，会无形增加检验检测的成本。其三，标准物质种类庞杂，对储存环境的要求各异，在储存和使用过程中需要考量其物理、化学及生物学特性，要科学管理标准物质，需要专业理论基础、坚韧严谨的心态和思路手段的创新。

目前，针对标准物质的稳定性和管理状况，有国内外专业人士从食品[3,5,11,12]、药品[13,14]、生化药[15]、NIBSC的生物制品[16]、环境[2]，化学分析实验室[4,17]、欧盟标准物质[18]和美国化学药品[19]等角度进行了分析，尚且没有针对牙膏及化妆品领域标准物质的管理建议。在过往的培训交流中，也感受到各级检验机构和企业化验室对科学高效管理标准物质的渴求。笔者承担标准物质管理工作，接收取用标准物质1000余种，在此将实践摸索出的一套高效管理方法进行总结，以期标准物质管理者提供思路借鉴。文中的标准物质管理方式，也适用于食品与保健食品的检验等相近技术领域。

1 牙膏及化妆品检验用标准物质种类繁多、来源广泛、性质各异

目前，我国现行有效的牙膏相关国家标准、轻工行业标准一共84部，其中：产品标准5部，全塑或铝塑复合软管等包装材料质量标准2部，牙膏用原料质量标准24部，口腔清洁护理用品功效评价标准9部，牙膏测定方法类标准44部。在44部牙膏测定方法类标准中有42部标准采用了色谱或光谱类仪器，占比高达95%，涉及65种标准物质，可见标准物质对牙膏检验检测工作至关重要。牙膏测定方法中常用标准物质的品种和数量见表1。

表1 牙膏测定方法中常用标准物质

目前，我国现行有效的化妆品相关国家标准、轻工行业标准共460部，结合国家《化妆品监督管理条例》、《化妆品安全技术规范(2022年版)》征求意见稿和《化妆品安全技术规范(2015年版)》的要求[7～9]，化妆品的测定成分主要包括化妆品准用组分、化妆品禁用组分、化妆品限用组分和化妆品禁限用植(动)物组分等四大类；涉及测定方法共104项，包括微生物检验方法6项、毒理学检验方法17项，人体安全性检验方法4项和理化检验方法77项(占比74%)；涉及目标组分共68类168种，包括化妆品禁用组分之防腐剂11类29种、防晒剂7类21种、着色剂2类17种和染发剂2类40种，化妆品禁用组分33类168种和化妆品限用组分13类13种等。分析表明，95%的化妆品理化检验方法、96%的化妆品准用组分和91%的化妆品禁限用组分采用色谱或光谱法进行检验，并需要以标准物质进行定性判定或定量计算。

表2 进口标准物质中的重要信息及英文表述

在标准物质生产商和来源方面，国际标准物质生产商主要有LGC(收购原Dr.Ehrenstorfer)、TRC、TLC、WITEGA、USP、CDN、ChromaDex和ANPEL等；国内标准物质生产商主要有中国检验检测研究院、国家有色金属及电子材料分析测试中心、中国计量科学研究院和山东省冶金科学研究院等。不同来源的进口标准物质，其资质证书对重要信息的表述也各有风格(见表2)，如需掌握更多的标准物质通用术语和定义，可参见国家计量技术规范《标准物质通用术语和定义(JJF1005-2016)》[10]。

上述现状表明，用于牙膏及化妆品检验检测的标准物质种类繁多、来源广泛、性质各异，为保障标准物质稳定性和检验结果准确性，对标准物质和储备液进行科学管理十分必要，我们为此进行了积极的探索。

2 标准物质的管理

关于标准物质的管理流程，许多学者都有阐述，本研究不做赘述，重点分享以下两点。

2.1 标准物质的分类原则

要实现标准物储存得当、账物相符、快速拿取，首先就要对其进行明确分类。根据实际工作领域的特点，可以按检验项目、储存环境、产品类别和目标用途等某一因素进行分类，也可以同时兼顾多种因素进行分类。我们目前采用的分类方式，兼顾了检验项目、储存环境、标准物质管理要求、品种占比和检验领域特点等因素，其一，先按储存环境划分为常温储存类、低温冷藏类、低温冷冻类；其二，考虑到毒、麻、精神类药品执行“双人双锁”管理要求，将毒麻类药品标准物质与其他类标准物质分别管理并细分为：毒麻常温类、毒麻冷藏类、毒麻冷冻类等标准物质；其三，考虑化妆品类检验领域实际特点，一个检验项目时常包含几十种化合物成分，如儿童护肤品中36种抗感染成分、普鲁卡因等7种成分禁用组分、禁用组分63种激素、甲基氯异噻唑啉酮等23种防腐剂、苯基苯并咪唑磺酸等15种防晒剂、铅、砷、汞、镉等4种重金属、碱性橙31等7种着色剂等标准物质，在常温储存类、低温冷藏类、低温冷冻类储藏区域中，按检验项目集中打包存放，方便化验员一次性领取。此外，将尚在有效期内的标准物质与超过有效期的标准物质，放于不同的储藏房间，对标准物质进行期间核查时，将超过有效期的标准物质立即取出，在其标准物质编号前+“K”后，立即转移至科研用标准物质柜。将分类好的标准物质存放于统一的容器中，定位更加直观。在选取标准物质分类储藏的容器时，我们优先选择了抽屉式元件盒，而舍弃了带盖式塑料盒，拿取更为方便。

2.2 标准物质的编号设计

在标准物质的管理中，编号设计思路要方便标准物质电子账目统计、高效查找和编号追加，让编号有足够的扩展空间，新入库标准物质不必打乱原有序号和原有分类。编号设计上，如预估每类标准物质未来少于1000种，则编号格式可设计为“类别 XXX”；若预估每类标准物质将多于1000种，则编号格式可设计为“类别 XXXX ”(见表3)。

表3 标准物质编号设计实例

2.3 储藏环境、取用过程对标准物质与标准储备液浓度的影响

有些标准物质成分对光照、温度或湿度相对敏感，在保存和使用中其含量和纯度会发生变化，对标准溶液的浓度产生影响。例如，我们通过绘制标准物质质控图发现：①土霉素、金霉素和四环素类化合物，对温度极为敏感。以色谱级甲醇为溶剂，配制成浓度为1.0mg/mL的土霉素、金霉素和四环素类标准储备液，分别保存于三种温度条件下，于-18℃冷冻储存1个月内，液相色谱峰面积稳定；于4-6℃条件下冷藏2周，液相色谱峰面积下降20%；常温保存1个星期，液相色谱峰面积损失50%，即含量减半；②在其他因素相同的前提下，以纯化水为溶剂配制标准储备液，土霉素、金霉素和四环素的含量衰减速度更快(与甲醇为溶剂相比)。③不同浓度的标准储备液浓度衰减速度不同。通常储备液浓度越高，含量越稳定，有效期相对越长。④硝基呋喃类标准物质对光照敏感，以基质加标的形式制作标准曲线，前处理中一旦光照较多，会因衍生化结果不理想影响结果准确性。为此，可使用避光铝箔纸、黑色塑料布包裹样品管，或用避光离心管称量样品。⑤国家监督抽检任务中发现储藏温度和时间对亚硝酸盐含量的测定影响较大。在冷藏12h或24h后，样品中亚硝酸盐含量逐渐上升，并随储藏时间持续增加，直至肉馅冷藏保存第7天后，肉制品中亚硝酸盐含量不升反降。肉制品的检验检测项目多达数十种，且前处理耗时较长，无法在1～2天内完成全项检验检测，为提高检验检测效率、避免称量过程中引入污染，可采用集中预处理、集中称量、粘贴唯一标识并立即冷藏/冷冻保存的方式(此法不适用于微生物检验检测)。

3 标准物质储备液的管理

在实际检验工作中，需要将标准物质配制成多种浓度的标准溶液，再上机测定。这就涉及标准储备液的管理。如果能对标准储备液进行质量管理、合理分装，粘贴清晰简洁的唯一性标识，在不同检验员或检验任务间实现共享和全流程溯源，将大大提高标准物质利用率。

3.1 专人负责、分区管理

标准物质贮备液应妥善管理，编号登记，粘贴规范统一的标识。毒、麻、精神药品标准物质储备液的使用及管理应实行专柜双人双锁的管理方式。实验室应按照标准物质的性质特点，依据相关标准、标准物质说明书等要求,设置合适的专用区域和设施保存，固定位置，便于取用，避免与普通试剂混放，防止污染或损坏，确保其完整性。

3.2 建立配制使用记录

为此，我们建立了作业指导书《标准物质溶液配制、使用及管理规程》与《标准储备液配制使用记录》，记录标准物质溯源信息、配制过程、取用过程和处置过程，相关管理记录定期归档，按照相关法规规定的期限保存。配制记录内容应包括：溶液名称、编号、保存条件、浓度、介质、分装数量、配制依据、配制过程、配制日期、有效期限、配制人及复核人；使用记录内容应包括：使用日期、标准溶液外观检查、检品编号、使用人等信息；废弃处理记录内容应包括：处理过程、处理人、复核人、处理日期等。

3.3 唯一性标识

标准物质贮备液配好后，应加贴规范统一的标签，且标识明显、清楚。其内容包括标准溶液名称、溶液编号、浓度、配制日期、有效期限及配制人等。标准储备液的编号可设计为：标准物质编号-8位配制日期(配制浓度)，标识前缀与标准物质共用同一编号，让人对溶液成分和配制日期一目了然。如编号为LT 008的冷藏类标准物质，其储备液编号为LT 008-20220101(1.00mg/mL)。

3.4 配制、使用与检查

标准储备液的配制应由两名专业人员完成(配制人与复核人)，相关实验人员对实验中所用标准物质贮备液应及时登记配制、使用记录。所使用的分析天平、移液管与容量瓶等量器需定期校准。冷藏冷冻保存的标准物质、标准储备液与使用液，使用前应将温度恢复至常温。相关实验人员每次取用前需确认标准物质储备液与标准物质溶液是否处于有效期内、有无变色、沉淀、分层等现象。

使用后的标准物质贮备液应及时归位。当检测结果出现疑问时应核查所用标准溶液的配制和使用情况，必要时可重新配制并进行复测。同时，启动纠正预防措施，核查是否对上次核查后的检测结果造成影响。

标准物质贮备液超过有效期，或发现有异常、变质等情况时，应立即停止使用，及时报废、销毁。盛装过标准物质贮备液和的容器需单独清洗。

3.5 分装与保存

应依据标准物质贮备液的相关性质，选择适宜的分装容器与保存条件。标准溶液存放的容器应符合规定，注意相溶性、吸附性、耐化学性、光稳定性和存放的环境温度。需避光保存的要用黑纸包裹或贮于棕色容器中，需密封的用石蜡覆盖后存放于干燥阴凉处，需低温保存的应存放在冷藏室中。对不稳定、易分解的标准物质必须格外关注其存放条件的变化，防止其性能发生变化。初期分装，有利于保持标准储备液稳定性和有效期，如配制浓度为1.00mg/mL的标准储备液100mL，一次性分装于8支离心管(每管约13毫升)，于最适环境下保存，每次实验仅取1支，可减少开盖或反复冻融过程对化合物含量的影响。

3.6 标准溶液参考有效期

国标中有明确规定的，按国标规定执行；国标中未明确规定的，可通过持续监测标准溶液中目标成分含量并绘制质控图，或参照以下原则确定有效期。

3.6.1 农药兽药标准溶液

用于残留检测的标准溶液一般配制成较高浓度的储备液，保存在0℃～5℃的冰箱中。浓度为0.5 mg/mL～1 mg/mL的标准储备液，有效期为6个月；浓度为0.1mg/mL～0.5mg/mL的标准储备液，有效期为3个月；稀释成浓度为0.5μg/mL～1μg/mL或适当浓度的标准工作液，有效期为2～3周。

3.6.2 元素标准溶液

元素标准溶液一般配制成浓度为100μg/mL的标准储备液，保存在0℃～5℃的冰箱中，有效期为6个月；稀释成浓度为1μg/mL～10μg/mL或适当浓度的标准工作液，保存在0℃～5℃的冰箱中，有效期为1个月。

3.6.3 添加剂类标准溶液

添加剂类或者非法添加类标准物质，一般配制成浓度为0.5mg/mL～1mg/mL的储备液，保存在0℃～5℃的冰箱中，有效期为6个月～12个月；浓度为0.1mg/mL～0.5mg/mL的标准储备液，有效期为3个月～6个月。抗氧化剂等个别种类添加剂其标准物质需要避光保存。

3.6.4 不稳定的标准溶液

不稳定的标准溶液(如甲醛、二氧化硫等)，只能临用时配制并现标定，也可通过对规定环境下保存的不同浓度水平标准溶液的特性值进行持续测定来确定各浓度水平标准溶液的有效期。

4 如何节约标准物质资源与经济成本

考虑进口标准物质的采购货期较长，需要6～8周甚至更长时间，为确保检验检测时限，大型检验检测机构通常提前储备几十种甚至数百种标准物质，为避免资源浪费和经济损失，对即将超过有效期的进口标准物质，可向供货商索要新版资质证书，原批号标准物质继续使用。在科研工作中，为节约成本，也可将以往检验检测过程中发现的阳性样品，制成含量稳定的质控样品，与有权威资质证书的标准物质进行含量比对，在保证量值溯源的前提下，以含量准确的质控样品作为对照品进行实验和结果计算。

5 引入信息化手段搭建标准物质统一管理平台

目前，标准物质来源广泛、进口标准物质资质证书下载途径分散不便、大量国产标准物质无有效期信息，必须在采购平台定期查询“标准物质过期公告”，才能确定国产标准物质的有效期，为此提出如下建议引入信息化手段，针对牙膏及化妆品领域搭建标准物质统一管理平台：①将中国境内销售的所有国产标准品、进口标准品、质控样、能力验证样品等标准物质纳入平台统一管理，建立标准物质信息追溯与信息共享系统；②借鉴二维码设计思路，为标准物质自动生成统一溯源码，链接标准物质资质证书中名称、分子量、纯度、批号、有效期、规格、溶剂等涉及量值溯源的关键信息；③增加标准物质统一溯源码的自动生成和一键打印功能，方便标准物质供货企业打印、加贴于产品外包装上；④将标准物质统一管理平台结合微信小程序与短信提醒功能，“扫一扫”即可追溯来源，实现标准物质资质证书的一键下载、标准物质的一键申购与一键入库、邻近有效期时对客户提供短信提醒等功能；⑤开发标准物质二维码扫码枪，减少标准物质入库登记、取用登记的手工誊抄，从而减少信息误录的风险；⑥创建能力验证申报系统，将国内外能力验证项目申报入口，接入标准物质统一管理平台，方便检验机构及企业化验室整合能力验证工作，实现能力验证样品一站式申请、能力验证结果一站式报送、能力验证历史大数据自动统计等功能，为提升国内检验技术水平增加渠道支撑;⑦当前，有些省市级检验检测机构，已采用Lims数据上报系统填报检验检测数据，并将标准物质管理和取用过程纳入其中，建议将标准物质统一管理平台与检验检测机构Lims数据上报系统的链接，实现信息互通互联、快捷导入标准物质的量值溯源信息，从而进一步提升标准物质的管理效率。