基于益气活血法治疗糖尿病肾病

耿华杰，蒋博，邓海潮，李囿松

(1.山西中医药大学,山西 太原 030000 ；2.山西白求恩医院,山西 太原 030000)

0 引言

糖尿病是世界上增长最快的疾病之一，流行病学调查预计到2045年将影响6.93亿成年人，较2017年增长了50%[1]，而其中大约有1/3患有糖尿病肾病[2]。我国是糖尿病大国，且近30年来我国的糖尿病发病率明显增加[3-4]。糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的一种微血管并发症，是由于体内糖代谢异常引起肾脏结构和功能异常的一种疾病。糖尿病肾病发病隐匿，极易发展成终末期肾病，不仅影响患者的生活质量，也给家庭及社会带来了沉重的负担。目前西医还没有办法彻底治愈此病，而中医药治疗此病的优势愈发明显，其中益气活血法治疗糖尿病肾病疗效明显，现做如下概述：

1 糖尿病肾病之基本病机

糖尿病肾病临床表现为水肿、乏力、腰酸、夜尿增多、尿中泡沫增多、尿液浑浊等，按其临床表现可归属于中医学“水肿”“尿浊”“肾消”等范畴。中医认为糖尿病肾病的核心病机是本虚标实，尤其强调气虚血瘀的重要性。在《圣济总录》中载：“消渴日久肾气被伤，肾主水，肾气虚衰，水谷不藏，精微不固而致小便至甜，有膏。”其中还言：“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常。开阖不利，能为水肿。”此外，在《诸病源候论》述:“水病无不由脾肾虚所为，脾肾虚则水妄行，盈溢皮肤而全身肿满”，综上可知，糖尿病肾病是消渴日久肾气受损而成，因此以“虚”证为先，肾主水，脾主运化，肾气虚，无以统摄，故水液泛滥肌肤；脾气虚，土不制水，津液输布障碍，出现水肿；《医方类聚·消渴门》中也指出：“肾消者，消渴日深，久病及肾，水谷精微与湿浊混杂而下”，五脏藏精气而不泄，肾为先天之本，肾主封藏，肾气虚损，精气不藏，且脾为后天之本，脾主升清，脾气亏虚，清气不升反降，机体精微物质失于统摄，下泄而出现蛋白尿。另《临证指南医案》中指出“初为气结在经，久则血伤入络”，久病入络，久病必瘀，瘀血贯穿于疾病始终，而瘀血阻滞气机，水湿内停则发为水肿，正如《血证论》言：“瘀血化水，亦发水肿，是血病兼水病也”。《糖尿病肾病病证结合诊疗指南》提出糖尿病肾病的病机：早期肝肾阴虚、脾肾气虚，渐至气阴两虚、脾肾阳虚，终至肾阳衰微、阴阳两虚、浊毒瘀阻[5]。但消渴究其根本为气血津液病证，“人之所有者，血与气耳”，消渴病日久而成消渴肾病，因此可将气虚血瘀视为该病之基本病机。

2 益气活血药物之机理

气虚血瘀是糖尿病肾病的基本病机，故益气活血是治疗此病的基本方法。有实验数据表明，常用益气药物如黄芪、炙甘草、人参等，具有抗炎、延缓肾纤维化进展、改善肾功能等作用。黄芪是中医组方应用中最常用的益气中药之一，黄芪可以抑制内质网应激，抗炎、减少细胞凋亡，抑制肾纤维化进展，维持血糖水平和脂质稳态，提高胰岛素敏感性[6]；黄芪甲苷可延缓肾间质纤维化发展，缓解糖尿病肾病大鼠的氧化损伤而保护肾脏[7]；炙甘草醇提物通过抑制阻断Akt和抑制TGF-β信号传导延缓肾脏纤维化[8]；红芪多糖可以保护胰腺β细胞，能减轻糖尿病肾病小鼠的肾脏肥大，减少尿蛋白，改善肾功能，延缓糖尿病肾病进展[9]； 人参皂苷通过减少细胞外基质延缓肾纤维化进展而起到保护肾脏的作用[10]。常用活血中药如姜黄、丹参、红花、当归等，也都有调节代谢紊乱、保护肾脏的作用，姜黄素可降低糖尿病肾病大鼠的血糖、血清肌酐和尿素氮，可以有效改善模型大鼠的肾脏病理损伤，对肾脏有一定保护作用[11]；丹参能调节糖尿病肾病模型小鼠体内的肠道菌群紊乱，且有效改善模型小鼠体内血糖和血脂水平紊乱及肾脏损伤[12]；红花黄色素可以降低蛋白尿排泄、调节代谢紊乱状态、改善肾脏组织的病理改变，还可以通过抑制肾素-血管紧张素系统发挥对肾脏的保护作用[13]；当归多糖有一定的降糖作用，它能通过抗氧化保护肾组织的氧化损伤[14]。

3 糖尿病肾病之益气活血法

3.1 益气活血法之临床研究

3.1.1 改善肾功能

国馨月[15]通过自拟方予益气滋阴、活血化瘀治疗3个月后，发现治疗组的24 h尿微量蛋白、血肌酐显著降低，肌酐清除率高于对照组。薛屿[16]以益气养阴活血汤（黄芪、生地黄、山药等）对糖尿病肾病患者治疗，研究结果表明连续治疗2个月后，患者的尿素氮、血肌酐及尿白蛋白排泄率均优于治疗前。周林[17]研究益气活血汤（当归、白术、黄芪等）对糖尿病肾病患者的疗效，治疗组患者的24小时尿蛋白总量低于治疗前，提示该方可有效改善肾功能。冯定华[18]以益气活血化瘀汤治疗糖尿病肾病患者，发现患者的肾功能指标（血肌酐、尿素氮），24h尿量计算尿白蛋白排泄率及24 h尿蛋白定量均有降低。

3.1.2 抗氧化应激，降低炎性反应

王福英[19]基于“肾虚络瘀”病机自拟益气养阴活血方（太子参、白术、黄芪等）与常规西医治疗组相比较，可以有效降低氧化应激，提高临床疗效。赵长松[20]研究益气滋阴活血化瘀法对糖尿病肾病的影响，治疗组在使用缬沙坦的基础上加用益气滋阴活血化瘀中药，治疗后可减轻氧化应激反应，且有明显的临床效果。印红爱[21]观察健脾益气解毒活血法对糖尿病肾病患者的疗效，治疗组根据不同分期给予不同的方剂，对照组仅用常规基础治疗，3个月后，治疗组的炎症因子明显低于对照组。赵晓燕[22]研究益气养阴活血对糖尿病肾病的应用价值，发现相对于基础的西医治疗，联合益肾活血方（黄芪、当归、桃仁等）可有效调节机体微炎症状态，单核细胞去化因子1较治疗前明显下降。

3.1.3 调节脂代谢

张娜娜[23]应用益气养阴补肾活血方，对照组予降压、降糖、调脂等基础治疗，治疗组后发现加用益气养阴补肾活血方的患者总胆固醇、甘油三酯相比于治疗前显著降低。何振生[24]采用益气滋阴活血泄浊法，治疗组在常规治疗基础上采用益气滋阴活血泄浊法，1个月后治疗组的血脂指标均明显低于对照组。

3.1.4 抑制肾纤维化

李征锋等[25]观察益气活血方治疗糖尿病肾病的疗效，发现加用益气活血方可显著改善临床症状，进一步降低VEGF、TGF-β1水平，延缓肾纤维化进展，抑制肾功能的继续下降。

刘卫娟[26]运用二甲双胍联合益气养阴活血中药糖尿病肾病患者，发现联合益气养阴活血中药可以抑制肾间质纤维形成，且临床症状有明显改善。

3.2 益气活血法之基础研究

3.2.1 抑制足细胞凋亡

肾小球上皮细胞又称足细胞，足细胞丢失正成为糖尿病肾损害的一个中枢病理机制，而足细胞凋亡是导致其丢失的主要原因之一，也是引起糖尿病肾损害的细胞病变之一[27]。JAK/STAT信号通路参与了糖尿病肾病进展，而JAK2/STAT3信号通路扮演着重要角色[28]。杨凤文探讨益气养阴活血通络方对糖尿病肾病大鼠的作用机制，实验数据表明，中药组大鼠肾组织中p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3值明显下降，相对应，细胞凋亡均有不同程度的减轻，提示该中药对糖尿病肾病大鼠肾功能的保护作用与减轻足细胞损伤有关[29]。应帅兵等[30]观察观察益气养阴活血方对糖尿病肾病大鼠肾功能的影响，发现益气养阴活血方能减轻足细胞损伤程度从而延缓肾脏病变进程。

3.2.2 抑制肾纤维化

肾纤维化是糖尿病肾病进展至终末期肾病主要病理机制，糖尿病肾病的主要特征是细胞外基质的大量累积，使肾小球和小管基底膜增厚和系膜扩张，最终引起肾小球硬化和肾小管间质纤维化。有学者研究表明，miRNAs参与了肾纤维化的进展，且在其中发挥特定的作用[31]，且还有数据表明细胞外基质层连蛋白（FN）、胶原蛋白（Col）等组成[32]，因此可通过这些指标变化判断肾纤维化程度。转化生长因子（TGF-β）是纤维化形成的关键细胞因子，是大多数糖尿病肾病的主要驱动因素[33]。吕嘉苇等[34]研究益气活血固肾颗粒改善糖尿病肾病的作用机制时发现，治疗组的小鼠肾脏组织中的COLⅠ、COLⅢ和α-SMA表达明显降低，小鼠的一般状况也有好转。黄为钧等[35]研究表明益气活血散结法能有效抑制TGF-β的表达而改善肾功能、延缓肾小球纤维化。

3.2.3 改善肾功能

(1)降低肾组织内CD34、CD144的水平

糖尿病肾病的进展与血管内皮损伤有关[36]，周雪梅等[37]在观察益气养阴活血药治疗糖尿病肾病的作用机制时，以CD34、CD144为检测指标，实验结果发现，中药组可以明显降低肾组织中CD34和CD144的表达，证实丹蛭降糖胶囊可以改善糖尿病肾病患者的肾功能。

(2)调控糖脂代谢

糖尿病肾病发生时存在糖脂代谢异常，顾超[38]观察益气养阴活血方（黄芪、女贞子、葛根、丹参、制大黄）可通过调整糖脂代谢紊乱而改善肾功能。方文明[39]通过研究表明益气活血方可以改善大鼠的肾脏病变，且可调节糖脂水平。

4 验案举隅

杨某，男，56岁。

初诊：2020年10月15日，患者主因“血糖升高5年，双下肢轻度水肿1月”就诊。患者于2015年经当地人民医院确诊为“2型糖尿病”，口服“二甲双胍、阿卡波糖”等多种口服降糖药物维持治疗，血糖控制可。但平素未规律监测血糖。2020年9月14日因双下肢轻度水肿，尿中有泡沫就诊于某三甲医院，门诊查尿常规：尿蛋白（++），尿糖（++），肾功能：血肌酐77.5μmol/L，24小时尿蛋白定量3955mg，眼底检查：糖尿病视网膜病变，诊断为：糖尿病肾病。为求中药治疗，就诊于我科，刻诊：双下肢轻度水肿，尿中有泡沫，倦怠乏力，偶有头晕，口干乏味，纳眠可，大便调。舌暗，苔白，脉细。既往糖尿病病史。考虑诊断：中医诊断：消渴病肾病；证型:气虚血瘀证；治以益气活血，中药处方：生黄芪 30g、山药 20g、人参 5g、当归 15g、茯苓15g、地龙10g、川芎10g、桃仁10g、赤芍10g、熟地黄 10g、玄参10g、山茱萸10g、陈皮 10g、甘草6g，7 剂，日1剂，水煎早晚分温服，并嘱患者低盐低脂优质蛋白饮食，适当运动以控制血糖。

二诊：2020年10月24日，患者双下肢水肿较前减轻，倦怠乏力明显改善，口干乏味较前改善，舌暗苔薄，脉象细。续用前方，14剂，日1剂，水煎早晚分温服。

三诊：2020年11月10日，患者双下肢水肿基本消退，小便泡沫较前减少，舌暗，苔薄脉细。前方去茯苓，14剂，日1剂，水煎早晚分服。患者病情稳定，嘱继续服药，观察病变化，定期复查。

按：患者中老年男性，双下肢轻度水肿，尿中有泡沫，提示消渴病久出现兼证，久病耗气则倦怠乏力，偶有头晕；脾虚水湿不化，精微不升而成泡沫尿；气虚无力推动血行，血液阻滞肾络，水湿运化不利，泛溢肌肤而成水肿，舌暗，脉细为气虚血瘀之象，治疗当以补气活血、祛瘀通络为主。方中以补阳还五汤为底方，王清任云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，血液在血管中运行势必迟缓乃致瘀阻。”方中重用黄芪、人参大补元气使周身之气通而不滞，当归补血活血，为血中之气药, 亦血中之圣药，祛瘀而不伤正，川芎、桃仁、赤芍配伍以助当归活血祛瘀，山药、熟地、山茱萸三药取六味地黄方义，共奏养阴益精、滋补肝肾之效，再配以玄参滋补肾水以润燥生津，茯苓甘平，禀土气而益五脏，为利水渗湿之要药，伍陈皮以运脾化湿，且陈皮使诸药补而不滞，地龙善行散走窜、通经活络，能引诸药直达病所，甘草调和诸药。诸药合而用之，气血条达，诸症自愈。

5 小结

益气活血法作为中医治疗糖尿病肾病的常用方法，可降糖调脂，改善肾功能，延缓糖尿病肾病向终末期肾病的进展。该法主要通过抑制足细胞凋亡、抑制肾纤维化、调控糖脂代谢等发挥作用。但目前关于此法对糖尿病肾病的研究仍有不足，临床研究方面，由于辨证论治较灵活，各医家对益气活血法组方不尽相同，尚无统一的基本组方，本文通过临床用药经验，以期为益气活血法组方标准提供思路。