影像组学在宫颈癌中的研究进展△

韦玲春，陈绍俊

广西医科大学第四附属医院肿瘤科，广西 柳州 545005

宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，病死率居女性恶性肿瘤第四位[1]。每年新增宫颈癌病例超50万例，病死30万例，且发病者呈年轻化趋势[2]，不同患者的预后差异巨大。影像组学是一个新兴的研究领域，于2012年由Lambin等[3]首次提出。目前肿瘤病灶CT、MRI、正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT的影像学特征（病灶形态或功能变化）与基因、蛋白质或分子的改变密切相关，基因、蛋白质模式等微观层面的改变可能体现在宏观影像图像上。影像组学指从影像检查资料中高通量地提取影像特征，将视觉影像信息转化为深层次的特征来进行量化分析，并将结果用于临床诊断的决策支持[4]。影像组学对肿瘤影像特征的量化分析是由肿瘤表型及其微环境所决定，以大小、密度、轮廓、体积、纹理等为基础，与肿瘤病灶的特征、疗效和预后评估等建立定量关系，与传统影像学相比，影像组学能更客观性、全面地分析疾病信息，对宫颈癌的诊断、治疗选择及预后评估等发挥潜在的推动作用。本文对影像组学的工作流程及在宫颈癌中的应用进展进行综述。

1 影像组学工作流程

影像组学工作流程包括以下步骤[5]：①图像采集，以获取高质量标准化图像；②图像分割，以选定感兴趣区（region of interest，ROI），分割图像；③特征提取，以提取和量化特征数据；④模型建立，建立数据库及预测结果。

1.1 图像采集

图像采集是进行影像组学研究的第一步，图像可来源于患者诊疗过程中进行的CT、MRI、PET等检查，获取高质量、标准化的医学图像对后续工作尤为重要。不同设备、扫描参数、重建算法等差异均会影响特征提取的结果，导致影像特征结果不稳定[6]，因此入组数据优先使用相同或相似的扫描设备、扫描参数及重建方式，以保证参数的一致性。在最终构建的影像学模型中，也需要综合考量图像采集及重建因素对结果稳定性及可靠性的影响。

1.2 图像分割

图像分割是在采集到的图像中勾画出需要重点研究的区域，即ROI，主要指肿瘤等病灶区域的勾画，后续的特征提取和分析很大程度上基于ROI内的灰度信息。常见的分割方法包括手动分割、计算机自动及半自动分割。目前大部分影像组学研究仍采用手动分割，而手动分割耗时耗力，且易受影像专家等主观经验的影响[7]。影像组学分析以大量数据为基础，理想的ROI勾画应具有高效、准确及较好的重现性等特点，计算机辅助勾画和自动勾画技术是未来发展的趋势[8]。

1.3 特征提取

特征提取是将病变内部影像学特征转化为定量数据特征。从大量的ROI图像信息中筛选出有用的信息，将所选特征降维后得出有真正意义的特征，降维的目的是降低图像描述子集的数量并提高计算效率。影像组学特征主要包括两类，第一类为外形特征，用于描述肿瘤病灶大小、轮廓、血管分布等情况；第二类为不可视特征，用于定量分析肿瘤的异质性，如直方图、纹理、空间几何特征等。常用的特征提取方法有LASSO筛选、最大相关-最小冗余（minimal redundancy maximal relevance，MRMR）、主成分分析法（principal component analysis，PCA）等[9]。

1.4 模型建立

模型建立是将筛选出的影像学特征根据具体研究目的建立不同的数学模型并加以验证。有研究比较了不同模型构建的方法发现，随机森林分类法具有较高的预后性能[10]，常用的机器学习分类方法还有邻近算法、支持向量机、XGboost算法、决策树等[11]。模型建立后，最后要验证模型的稳定性和可重复性，包括内部验证与外部独立队列数据验证。为评估模型潜在的临床应用价值，可前瞻性收集独立队列数据进行验证。

2 影像组学在宫颈癌中的应用

目前宫颈癌的诊断及疗效评估多依赖传统的影像学检查，如CT、MRI、PET/CT等，但均难以观察到肿瘤内部的异质性及量化特征指标，存在一定的局限性，影像组学的出现弥补了传统影像检查的缺陷[12]。2013年，Yang等[13]首次研究了同步放化疗宫颈癌患者肿瘤内18F-氟代脱氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，18F-FDG）积累的异质性，结果发现，完全缓解患者与部分缓解/无反应患者之间18F-FDG分布和代谢存在显著差异。目前，越来越多的研究对宫颈癌的诊断、组织学分级、临床分期及疗效进行评估。

2.1 宫颈癌诊断及病理类型、组织学分级评估

宫颈癌的病理类型、组织学分级等因素是决定治疗方案的重要依据。与其他肿瘤相同，病理学检查仍是诊断宫颈癌的金标准，病理学检查对肿瘤良恶性的判定、病理类型鉴别等具有不可替代的作用。恶性肿瘤的病理生理学异质性与影像学纹理有一定的相关性，影像组学也在研究如何能为肿瘤的诊断提供线索。Guan等[14]建立了基于全病变表观弥散系数（apparent diffusion coeffecient，ADC）的宫颈癌熵相关参数，评估病变与邻近正常宫颈组织的异质性，结果显示，鉴别宫颈癌及正常宫颈组织时，所有二阶熵的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve，AUC）均大于一阶熵，对区分肿瘤组织及正常宫颈组织有重要意义。Lin等[15]比较分析了73例ⅠB期宫颈癌患者和38例健康者或良性病变患者的ADC直方图，结果发现，所有直方图参数在ⅠB期宫颈癌和对照组间均存在明显差异，表明ADC分布有助于区分早期宫颈癌与正常宫颈或宫颈良性病变。

宫颈癌最常见的病理类型是鳞状细胞癌，其次是腺癌，后者占10%~25%[16]。虽然鳞状细胞癌和腺癌的治疗策略上没有太大差异，但腺癌患者对放化疗的敏感性较低，预后较差。传统影像学检查对宫颈癌病理类型的鉴别有一定难度，影像组学研究认为，放射影像的每个体素中所包含的信息可能反映了肿瘤组织的潜在病理生理学特征[17]。基于多参数MRI图像的放射组学模型是区分宫颈腺癌和鳞状细胞癌的一种无创方法，腺癌比鳞状细胞癌表现出更多的异质性，矢状面T2加权成像（T2 weighted imaging，T2WI）联合放射组学模型具有较好的鉴别能力[18]。ADC直方图分析结果显示，腺癌的ADC直方图偏斜阳性率低于鳞状细胞癌（P=0.016）[19]。从PET/CT中提取的特征中，标准化的灰度级共现矩阵（normalized gray-level co-occurrence matrix，NGLCM）的二阶纹理特征在鳞状细胞癌与非鳞状细胞癌中表现出显著差异[20]。Shen等[21]研究发现，宫颈鳞状细胞癌的灰度大小区域矩阵（gray-level size zone matrix，GLSZM）的平均短区强调（short-zone emphasis，SZE）值小于非鳞状细胞癌，它们之间的差异可能是由病理类型和密度的不同所致。

组织学分级也是宫颈癌患者预后的重要影响因素。全肿瘤体积三维放射组学分析评估宫颈癌组织学分级的性能良好，具有较高的可重复性[22]；弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）中的纹理分析发现了3个可能预测肿瘤组织学分级的灰度基质衍生特征，分别为长高灰度强调（long run high gray-level emphasis，LRHGE）、小区域强调（small zone emphasis，SZE）、区域百分比（zone percentage，ZP）[23]。Wu等[24]通过对整个肿瘤体积的放射组学分析发现，多参数MRI检查可区分术前鳞状细胞癌的组织学分级，其中ADC图谱直方图分析显 示，ADC90可以 区分G2与G3级 肿瘤，AUC为0.668；Downey等[19]发现，ADC50可以区分G1~2与G3级肿瘤，AUC为0.660。MRI图像一阶纹理特征能够区分宫颈鳞状细胞癌和腺癌，选择不同序列的纹理特征来构建支持向量机器（support vector machine，SVM）模型还可以鉴别组织学分级及淋巴结转移情况[25]。

影像组学重新定义了影像学检查在疾病诊断中的模式，通过单一的特征或多个特征的组合分析对宫颈癌病理类型和组织学分级的预测具有潜在价值。

2.2 基因分型评估

肿瘤病灶的大小、轮廓、密度、纹理等影像特征与基因、蛋白质的改变密切相关，影像组学以此为基础假设基因、分子、蛋白质等微观层面的改变可能体现在宏观影像特征上。探讨肿瘤微环境的作用有助于评估肿瘤的异质性，预测患者对治疗的反应和预后。研究表明，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）过表达与宫颈癌的不良预后相关[26]。VEGF通过刺激血管内皮细胞的分裂和增殖，可促进肿瘤新生血管生成[27]，并与淋巴结转移的风险升高有关[28]。Deng等[29]开发并验证了基于MRI的放射组学模型，共纳入163例宫颈癌患者，以2∶1的比例随机分为训练组和测试组，筛选9个放射组学特征建立VEGF预测模型，结果显示，训练组和测试组的AUC分别为0.82和0.70，显示出了良好的鉴别能力。Li等[30]研究也发现，基于PET图像的直方图和GLCM特征（包括平均偏差、最大强度、范围、方差等）与宫颈癌中VEGF的表达相关，对预测VEGF水平有一定价值。

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）受体增强的信号通路在细胞转化、癌变和恶性表型的维持中发挥着关键作用，被认为是抗肿瘤治疗的理想靶点。虽然宫颈癌中HER2蛋白的阳性表达率较低[31]，但仍具有临床意义，可能与宫颈癌患者的不良预后有关，携带HER2基因突变的宫颈癌患者可能受益于HER2的靶向治疗[32]。有研究分析T2WI序列直方图发现，HER2蛋白表达阳性和HER2表达阴性肿瘤患者偏度值比较，差异有统计学意义（P=0.004），区分HER2阳性和HER2阴性宫颈癌的灵敏度为100%、特异度为81%[33]。

p53是常见的抑癌基因，与肿瘤的分化及恶性程度相关[34]。p53蛋白的表达还会影响放疗的敏感性，p53蛋白阴性患者放疗效果较p53蛋白阳性患者好[35-36]。研究发现，基于T2WI图像的放射组学能预测宫颈鳞状细胞癌组织中p53的表达，且最大强度值、灰度分布范围等在p53蛋白阳性患者与阴性患者中存在明显差异[37]。影像组学在检测肿瘤分子基因表型中表现出了巨大的潜力，对肿瘤的临床决策有重要价值。

2.3 淋巴结转移和血管侵犯评估

淋巴结状态是宫颈癌患者治疗计划和预后评估的重要决定因素之一。早期无淋巴结转移宫颈癌患者的5年总生存率为90%，而淋巴结转移患者的5年总生存率仅为30%[38]。根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术是ⅠB~ⅡA期宫颈癌的常规治疗方案，但只有10%~30%的早期宫颈癌患者存在淋巴结转移[39-40]，因此，很大比例的早期宫颈癌患者接受了不必要的盆腔淋巴结清扫术及由此引发的淋巴囊肿、出血和感染等。因此，准确评估淋巴结转移状态对决定治疗策略和预测宫颈癌患者的预后至关重要。目前常用的影像检查手段中，PET检查评估淋巴结转移的灵敏度和特异度均较高，但受到高成本、普及性低的限制[41]。MRI由于良好的软组织对比度被广泛用于宫颈癌的诊断、分期评估和预后随访中[41]。但MRI根据病灶大小和形状等形态学标准，对淋巴结转移的识别效果不尽如人意，诊断的灵敏度（38%~56%）和准确度（约75%）相对较低[42]，常规MRI不能可靠地区分炎性淋巴结增大与癌性淋巴结，对正常大小的淋巴结鉴别诊断的准确度也较低，从而导致相当大比例的宫颈癌淋巴结转移漏诊、误诊[43]。Hou等[44]研究发现，基于多参数MRI影像学特征的放射组学模型，在预测宫颈癌淋巴结转移方面效果较好。Song等[45]研究显示，基于T2WI的放射组学列线图结合临床形态学特征，有望可以有效预测正常大小的盆腔淋巴结转移。一项基于PET、MRI的放射组学预测宫颈癌患者术前N分期和M分期的研究结果显示，预测N分期和M分期的灵敏度分别为83%、91%，特异度分别为67%、92%，AUC分别为0.82和0.97，在宫颈癌分期评估中显示出了巨大潜力[46]。另外，基于CT[47-48]及超声[49]等图像预测患者淋巴结转移情况也取得了令人鼓舞的结果。

血管侵犯是指在淋巴管和（或）血管内存在肿瘤细胞[50]，既往研究表明，血管侵犯可以预测淋巴结转移风险，直接影响宫颈癌患者的预后[51]。基于T2WI图像的放射组学列线图可以预测宫颈癌患者的血管侵犯状态，训练集（training set，TS）中的灵敏度和特异度分别为0.875和0.836，在验证集（validation set，VS）中分别为0.811和0.864。放射组学特征与临床分期、浸润深度和病理类型的联合模型效果最佳，其预测血管侵犯的AUC在TS和VS中 分 别 为0.943、0.923[52]。T1加 权 成 像（T1 weighted imaging，T1WI）术前预测宫颈癌淋巴血管间隙浸润的结果也被证实[4]。对宫颈癌患者来讲，脉管侵犯包括血管（或微血管）和淋巴管侵犯，影像组学结合深度学习（deep learning）还可以在术前早期预测宫颈癌患者的脉管侵犯情况[53]。影像组学实现了术前无创性评估宫颈癌患者的临床分期及预后，这将有助于临床选择最佳的治疗策略并进行个体化治疗。

2.4 疗效及预后评估

研究表明，新辅助放化疗后行根治性子宫切除术可切除潜在对放疗和化疗耐药的肿瘤病灶，从而改善患者的生存期[54]。一项对局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC）患者进行的回顾性研究中，所有患者均行新辅助放化疗治疗，并行根治性手术，该研究从MRI图像中提取了1889个特征，以及在单因素分析中预测病理学完全缓解率（pathological complete response，pCR）方面具有统计学意义的特征，结果显示，放射组学似乎可以预测新辅助放化疗后的pCR，AUC为0.80[55]。Liu等[56]研究结果也表明，高分辨率的T2WI随机森林模型在预测晚期宫颈癌新辅助化疗-放疗（＞Ⅱb期）的治疗效果方面有潜在的应用价值。

局部晚期宫颈癌通常采用外放射治疗联合铂类化疗，然后进行近距离放疗，5年总生存率可达到60%~80%[57]。但不同患者接受类似治疗的疗效差异明显，需要一种更好的分层方法来预测患者对放疗联合铂类化疗的敏感性。一项回顾性研究纳入了120例接受放疗联合铂类化疗治疗的局部晚期宫颈癌患者，在治疗前和治疗结束时分别进行MRI检查，根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）分为有反应组或无反应组，放射性组学模型显示出了良好的预测性能，在TS和VS中的AUC分别为0.820、0.798[58]。结合临床与放射组学特征构建的列线图对局部晚期宫颈癌同步放化疗患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）也均有良好的预测价值[59-60]。此外，放射组学还可预测放疗毒性，三维剂量分布的放射组学分析显示，正常组织并发症概率（normal tissue complication probability，NTCP）模型的预测性能高于常用的临床参数和剂量-体积直方图（dosevolume histogram，DVH）参数[61]。

虽然局部晚期宫颈癌患者的生存率正在提高，但约1/3的患者会出现局部和盆腔复发[62]。局部复发和远处转移是局部晚期宫颈癌治疗失败和死亡的最常见原因，需要新的可靠的诊断工具，能够预测早期复发和远处转移，以便提前指导治疗选择。PET和MRI放射组学联合模型预测宫颈癌放化疗患者无病生存期（disease-free survival，DFS）的准确度达到了90%，区域控制（loco-regional control，LRC）模型的准确度也达到了96%~98%[63]。包括瘤周区域作为ROI的放射组学模型可以提高预测能力[64]。对于早期宫颈癌，多参数MRI衍生的放射组学预测DFS优于临床模型[65]。

准确预测肿瘤细胞的敏感性和耐受性是临床治疗的关键。目前对于宫颈癌放化疗疗效及预后的预测没有公认的生物标志物，作为一种无创和低成本的方法，放射组学可能为临床提供参考意见。在诊断时识别高危患者可以量身制订治疗策略，包括为局部高复发风险的患者提供高剂量的辐射增强，而对于有远处高复发风险的患者行全身辅助治疗、强化随访等也将有助于进一步改善宫颈癌患者的预后。

3 小结与展望

目前，影像组学用于宫颈癌的研究尚处于初始阶段。但越来越多的研究表明，影像组学可以为宫颈癌的临床分期、组织学分级、淋巴结转移情况、复发和生存情况提供有价值的信息。未来的发展方向可能是影像数据的标准化、病灶的自动勾画分割、模型建立等，建立形成统一规范的指南。随着影像学及计算机技术的发展，期待影像组学与分子生物学、分子病理学、信息科学等相结合，为优化医疗决策、推动精准医学的发展提供新的方向。