HJV基因突变致多器官损伤的成人遗传性血色病1例报告

吴树铎，詹沂博，李新华，许长磊，曹敏玲，池晓玲

1 广东省中医院 肝病科，广州 510120；2 广州中医药大学 第二临床医学院，广州 510006；3 中山大学附属第三医院 感染性疾病科，广州 510630

遗传性血色病又称遗传性血色素沉着症，是一种多发于北欧血统人群的、以铁在体内过度沉积导致组织损伤为主要病理特点的遗传性疾病。铁的沉积常发生于肝脏、心脏、内分泌腺、关节及皮肤，受累部位可出现形态或功能的异常，但临床症状因人而异，即使有铁的过度沉积，少部分人亦无任何的临床表现，给诊断带来了一定的困难。遗传性血色病在我国罕见报道，临床医生的认识相对不足，临床经常误诊。现报道1例HJV基因突变导致多器官损伤的遗传性血色病病例，供临床医师参考。

1 病例资料

患者女性，汉族，31岁，因“发现肝功能异常1年余”于2021年3月4日来广东省中医院肝病科诊治。

患者于2019年12月开始出现闭经，2020年1月开始出现反复口干、多饮、多食、多尿，于2020年5月在外院住院确诊为“2型糖尿病，继发性闭经”。住院期间首次发现肝功能异常(ALT 41 U/L，AST 54 U/L，GGT 56 U/L)，但因无相关症状体征而未予以进一步系统诊治。出院后多次复查肝功能提示异常，遂来本院肝病科就诊并收治入院。病程中，精神、食欲欠佳，口干口苦，大便正常，小便如上述，体质量下降。既往史：2020年6月13日患者因“反复口干，多饮6个月余”在本院内分泌科住院，诊断为2型糖尿病高血糖状态、垂体功能减退，继发性闭经，胰腺萎缩，并维持胰岛素注射控制血糖；否认酗酒等不良嗜好，月经15岁初潮，周期紊乱，已婚，无避孕2年未孕；否认肝炎、结核等传染病史，否认家族病史、手术及输血史；查体：神清，精神疲倦，慢性病容，双侧小腿可见皮肤毛囊色素沉着，皮肤、巩膜无黄染，肝掌征(-)，蜘蛛痣(-)，心律不齐，偶可闻及早搏，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平坦，无腹壁静脉曲张，腹壁柔软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝脾区无压痛及叩击痛，无移动性浊音，无双下肢凹陷性浮肿，无扑翼样震颤。

行辅助检查，肝功能：AST 49 U/L，ALP 115 U/L，总胆汁酸(TBA)93.9 μmol/L；生化：总蛋白 59.8 g/L，白蛋白 37.7 g/L，总胆固醇 3.37 mmol/L，肌酐 35 μmol/L，尿酸 141 μmol/L，葡萄糖 8.60 mmol/L，磷 1.57 mmol/L；尿常规：尿葡萄糖(干化学)(+++)；糖化血红蛋白 A1c 7.4%；性激素5项：卵泡刺激素<0.10 IU/L，孕酮 1.06 nmol/L，促肾上腺皮质激素(00∶00)<0.22 pmol/L，(7∶00～9∶00)5.57 pmol/L，(15∶00～17∶00)0.42 pmol/L(参考值范围：1.60～13.90 pmol/L)；铁代谢相关指标：不饱和铁结合力0.3 μmol/L，总铁结合力27.2 μmol/L，转铁蛋白饱和度98.9 %，铁蛋白>2000 ng/mL；铜蓝蛋白 15.4 mg/dL；糖链抗原19-9 66.96 U/mL；血常规、粪便常规、凝血功能、甲胎蛋白、肝炎分型6项、自身免疫12项、肝脏自身抗体全项、葡萄糖6-磷酸脱氨酶(G-6-PD)缺陷筛查、EB DNA、CMV DNA均未见明显异常。动态心电图：窦性心率；频发房性早搏，部分成对，部分房早未下传，短阵房性心动过速，部分房早二联律及三联律；偶发室性早搏，部分成对；完全性右束支阻滞。

行影像学检查，心脏彩超：二、三尖瓣少量返流。妇科彩超：子宫体积小，双侧附件区未见明显肿块。垂体MR(图1)：(1)垂体T1WI及T2WI均呈低信号，增强垂体中心大部分未见强化，周围薄壁环形强化，考虑垂体大部分坏死或矿物质沉积可能，请结合临床；(2)垂体后上部囊肿。上腹部(肝、胆、胰、脾)MR(图2)：肝实质信号改变，考虑重度铁离子沉积，注意血液相关疾病；脾大；胆囊体积增大；胰腺萎缩。

注：a，冠状位；b，矢状位；箭头示T1WI垂体前叶实质呈明显低信号。

注：a，T1WI；b，T2WI；箭头示肝实质T1WI、T2WI信号减低，呈“黑肝症”。

为最终明确诊断，同时评估肝脏受累情况，遂行肝穿刺活检术，肝穿刺活检病理示：HE染色可见大量肝细胞普遍黑褐色小颗粒沉积，汇管区中-大量淋巴细胞浸润，中度界面炎症，可见P-P，P-V桥状坏死；特殊染色见汇管区、坏死区纤维化，坏死区纤维塌陷，形成中量网状纤维及纤维间隔网络，普鲁士蓝铁染色，肝组织内铁颗粒沉积(重度)。病理诊断：肝损害，中度，G3S2；肝细胞内铁颗粒沉积(重度)(图3)。

注：a，HE染色；b，普鲁士蓝铁染色；c，网状纤维染色。

基因检测：排除可能引起继续性铁过载的相关因素后，患者进行血色病相关基因的检测，结果提示HJV 基因c.266 G>A(p.C89Y)纯合突变。为进一步证实该基因突变来自遗传，采集患者双亲的血样进行HJV基因突变家系一代验证，Sanger 测序结果(图4)显示：患者父母该位点均发生杂合突变，证实患者基因突变来自于父母的遗传。患者最终被诊断为遗传性血色病(2a型)。

图4 患者HJV基因突变位点家系一代测序峰图

治疗初期给予患者复方甘草酸苷护肝，胰岛素降糖，泼尼松口服控制垂体疾病，盐酸曲美他嗪营养心肌，配合中医刺络放血，刮痧治疗，复查血清铁 28.4 μmol/L，铁蛋白>2000 ng/mL，转铁蛋白饱和度92.5%，开始诱导期少量放血治疗，因患者频发房颤，初期放血量每次50 mL/3 d，病情稳定后出院；2021年4月22患者因心悸胸闷再次入院，复查肝功能AST 56 U/L，血清铁 31.9 μmol/L，给予地高辛、可达龙控制心率，小剂量激素(强的松 1.25 mg)调节激素水平，并给予护胃、抗骨质疏松治疗，胰岛素控制血糖，同时给予地拉罗司分散片875 mg/d祛铁治疗，放血疗法降低铁负荷，每周约500 mL，复查血清铁35.7 μmol/L、铁蛋白>1650 ng/mL,虽然症状好转，但总体病情未见明显改善，血清铁，铁蛋白仍处于较高水平。出院后患者仍然坚持地拉罗司分散片750 mg/d祛铁治疗，每周500 mL放血疗法降低铁负荷，2021年11月开始停用铁螯合剂地拉罗司，继续坚持每周500 mL放血治疗,患者现基本无心悸发作，从治疗至今坚持放血治疗10个月，共放血19 220 mL，2022年3月17日复查血清铁31.9 μmol/L、铁蛋白276.3 ng/mL，体内铁沉积情况已得到明显改善，同时肝功能也得到复常。患者治疗过程中铁代谢及肝功能指标的变化情况见表1。

表1 治疗过程中铁代谢及肝功能指标的变化情况

2 讨论

肝血色病又称肝血色素沉着症或肝铁过度沉积症，是一种因铁代谢紊乱，胃肠道铁吸收异常增多导致体内铁过量的疾病，过量的铁不能作为铁蛋白储存，也不能与转铁蛋白结合参与转运，而是与柠檬酸盐等低分子化合物结合形成非转铁蛋白结合铁。非转铁蛋白结合铁沉积在心脏、胰腺、肝脏、内分泌腺、关节等组织器官，从而对这些组织器官的结构和功能造成损伤[1]。血色病根据病因可分为遗传性血色病(即狭义的血色病, HFE或非HFE基因缺陷)、继发性铁过度沉积(最常见的病因为无效红细胞造血、胃肠外铁超负荷和慢性肝病等)和混合性血色病。

遗传性血色病临床上起病隐匿，进展缓慢，多于40～60岁出现症状，男性多于女性。该病在我国罕见, 往往不易得到及时诊断和有效治疗。血色病典型三联征为皮肤色素沉着、肝硬化和糖尿病，本例患者首次发病以内分泌腺损害为首发症状，临床表现为糖尿病及闭经、皮肤色素沉着，虽然未出现肝硬化，但存在反复的肝功能轻度异常表现，未能及时明确血色病诊断。第2次就诊因反复肝功能异常入院，因腹部MR提示重度铁离子沉积，垂体MR提示矿物沉积而考虑血色病，最终通过肝穿刺活检明确诊断，并通过基因检测明确2a型的遗传性血色病，同时发现基因突变新位点。因此，加强对本病的认识才能做到早诊断，早治疗。

就本例报道来看，铁沉积发生在患者的肝脏、心脏、内分泌器官及皮肤，相应引起血清转氨酶升高、心律失常、糖尿病、闭经、骨质疏松症以及色素沉着，除了无明显的关节受累情况发生外，均符合遗传性血色病的典型临床表现[2]。肝血色病患者以血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度明显升高为实验室检查典型特点，但腹部彩超肝脏缺乏特征性改变，当铁沉积到一定程度时,肝脏CT表现为肝实质密度弥漫性的增高,称为“白肝症”,但缺乏敏感性，当肝实质铁含量<150 μmol/g时, CT不能反映肝密度的变化，而且当血色病合并脂肪肝时，会导致肝脏CT值减低, 出现假阴性的结果。目前MR全新的非对称回波的最小二乘估算法迭代水脂分离技术(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least square estimation-ironquantification，IDEA-IQ)可以快捷、无创、准确、定量地诊断肝脂肪含量、铁含量，不受脂肪肝影响。肝组织内铁含量>1 mg/g时，MR即可出现信号变化，表现为T1WI、T2WI肝脏信号明显减弱，称为“黑肝症”，因此MR对血色病的早期诊断及治疗具有重要的临床意义[3-4]。

血色病强调饮食控制，建议食用健康、多样的饮食，避免食用铁强化的食物如早餐麦片粥，避免补充铁剂、维生素C以及大量酒精摄入；推荐素食、半素食或弹性饮食，“素食-乳蛋-家禽-肉食”饮食可能是最佳选择，避免食用哺乳动物的红肉，选择家禽的瘦肉和白肉，建议食物和两餐之间喝水，避免饮用苏打水、加工过的果汁或酒精饮料[5]。

清除身体过多的铁是遗传性血色病的根本治疗手段。早在20世纪50年代，静脉放血疗法就已经用于遗传性血色病患者的治疗，可提高存活率并减缓疾病的进展，至今仍是治疗遗传性血色病的主要方法之一[6-7]，静脉放血500 mL可去除血管中大约250 mg铁，随后人体发生代偿，组织(特别是肝脏)中超负荷的铁释放入血，如此反复放血可以清除体内过多的铁，最终目标是维持铁蛋白水平在50 ng/mL左右(无贫血)[8]。本例患者从初始少量多次放血到逐渐耐受均维持每周放血约500 mL，放血初期配合地拉罗司分散片(17.5 mg/kg)祛铁治疗，现患者居家治疗，已停用铁螯合剂，但仍维持每周500 mL的静脉放血治疗，铁蛋白逐步下降，2022年3月17日测血清铁蛋白276.3 ng/mL，肝功能也得到复常，而且临床症状也明显减轻，从初次住院时阵发性房颤发作到现在基本上无心悸发作，提示心肌细胞铁负荷得到了减轻。而糖尿病方面，仍应用胰岛素治疗，血糖控制满意。垂体功能减退方面，以小剂量激素(强的松 1.25 mg/d)口服替代治疗调节激素水平，病情控制稳定。

本例患者发生HJV c.266G>A(p.C89Y)纯合突变，由于该位点尚未在国内外文献报道，按照美国遗传协会推荐致病分析意见, 该位点评估如下，PM2：该位点在正常人群数据库中的频率为0，为低频变异；PM5：错义突变所在的同一位置存在其他不同氨基酸变化的致病突变[c.265T>C(p.C89R)，PMID 24872867]；PP1:家系分析发现突变与疾病存在共分离；PP3：该变异经REVEL、SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP+等多个生物信息学功能综合性预测软件预测为有害突变；PP4：突变相关的疾病与患者的临床症状高度吻合；综合分析该位点有2个PM证据+3个PP证据，因此该突变疑似致病具有临床诊断价值。虽然基因检测对血色病诊断并不是必须的，但有助于推动我国遗传性血色病的致病机制和基因诊断研究，随着基因检测的普及，可能会有更多的突变新位点被发现。此外，近期一项针对已知的遗传性血色病致病基因结合的中国数据研究[9]显示, HJV是我国人群中两大主要致病基因之一, 本例报道的基因突变可为该研究结果提供又一佐证，亦将有助于未来更大规模的我国人群血色病基因的相关研究。

综上所述，遗传性血色病在我国的发病率低，起病隐匿，临床症状不典型，容易漏诊，对患者家族成员筛查也很重要，需引起国内临床医生的重视，以更好做到对该病的早发现早治疗，制订正确的治疗方案控制疾病进展，避免器官出现不可逆的损伤，从而有利于提高患者生存质量并延长生命。目前放血疗法依然是遗传性血色病最主要治疗手段，良好的依从性是治疗效果的保证，但仍有部分患者存在放血禁忌证及放血疗效欠佳情况，希望基于铁调素的疗法未来可能成为诱导期放血疗法潜在的辅助治疗或者作为放血疗法维持期的替代治疗。

伦理学声明：本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：吴树铎、詹沂博参与起草文章关键内容；许长磊、曹敏玲负责收集总结患者资料；李新华、池晓玲参与文章架构及内容的修改，最终定稿。