血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平与精神分裂症合并2型糖尿病的相关性*

胡佳， 常宁， 曹爽

(1.石家庄市第八医院 检验科， 河北 石家庄 050000； 2.石家庄市第八医院 精神科， 河北 石家庄 050000； 3.河北省中医院 检验科， 河北 石家庄 050000)

精神分裂症(schizophrenia，SP)是一种以多种精神症状为特征的异质性精神疾病，主要症状包括阳性症状(妄想、幻觉、思维障碍)、阴性症状(性欲减退、回避、社交退缩、思维贫乏)及认知功能障碍等，终生患病率约为0.4%，严重影响患者及其照护者的工作及生活[1-3]。近年的研究发现，SP与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患病风险增加相关，过度久坐的生活方式、社会决定因素、抗精神病药物的不良影响以及有限的医疗服务都可进一步增加SP患者并发T2DM的风险[4-5]；T2DM的长期高糖状态又会影响机体各项生理功能，引起机体代谢紊乱，加剧SP患者的疾病进展[6]。为此，预测或早期识别SP患者T2DM发病情况有利于SP患者病情的有效控制，并能够降低并发症发生风险、改善患者预后。研究发现，炎性因子水平的改变可能与SP患者阳性症状相关[7]，且炎症因子在T2DM的发生发展中扮演重要角色[8]。基于此，本研究采用酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法测定66例单纯SP患者和22例SP合并T2DM患者血清核转录因子-κB(nuclear transcription factor- κB，NF-κB)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor- α，TNF-α)表达水平，探讨这些因子水平对SP患者并发T2DM的诊断效能，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1研究对象 选取2021年1月—2021年12月收治的98例SP患者为研究对象，根据是否合并T2DM将其分为单纯单纯SP组与SPDM组(SP合并T2DM)。98例患者中男52例、女46例，年龄18～65岁、平均(45.81±13.47)岁，病程2～25年、平均(14.08±6.20)年。入组标准：符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版》[9]中SP诊断标准，T2DM患者符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[10]中T2DM 诊断标准，近1个月内未服用长效抗精神病药物，病程≥2年，临床资料完整，患者或其家属签署知情同意书。排除标准：合并恶性肿瘤、脑外伤、消化系统、自身免疫性疾病者，伴发严重的焦虑、抑郁或合并其他精神类疾病者，伴有物质滥用(烟草除外)及酒精成瘾者，妊娠、哺乳期及月经期妇女，合并1型糖尿病者。

1.1.2主要仪器及试剂 酶标仪(美国Bio-Rad公司，型号Model680型)，全自酶标洗板机(美国BioTek公司，型号ELX50)，NF-κB检测试剂盒购自Diagnostic Systems Laboratories INC公司，CRP、IL-6及TNF-α检测试剂盒均购自上海心语生物科技有限公司。

1.2 研究方法

1.2.1样品采集与保存 所有患者入院时，采集清晨空腹外周静脉血6 mL，3 000 r/min离心10 min分离血清， -80 ℃冰箱内保存备用。

1.2.2ELISA法测定血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平 试剂置于室温静置30 min，按说明书要求配制标准品备用；设置标准品孔与待测样品孔，每孔加入相应标准品或待测样品100 μL，轻摇混匀后，采用板贴覆盖，于37 ℃条件下温育2 h，将孔内液体弃去后甩干，向各孔内加入生物素标记抗体工作液100 μL，采用新板贴覆盖后，于37 ℃条件下温育1 h；将孔内液体弃去后甩干并洗板3次，向各孔内加入辣根过氧化物酶标记亲和素工作液各100 μL，采用新板贴覆盖后，于37 ℃条件下温育1 h；将孔内液体弃去后甩干并洗板 5 次，向各孔内依次加入底物溶液90 μL，于37 ℃条件下避光显色 20 min；各孔依次加入终止液50 μL以终止反应；采用酶标仪测定各孔5 min内450 nm波长下光密度值(OD值)，通过绘制标准曲线及回归方程，计算所测样本相对浓度。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

98例SP患者中，共有22例合并T2DM，SP合并T2DM发病率为22.45%。SPDM组患者年龄、体质量指数(BMI)及FPG水平均高于单纯SP组，差异具有统计学意义(P<0.05)；2组患者性别及SP病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 单纯SP组与SPDM组患者一般资料比较

2.2 血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平

结果显示，SPDM组患者血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平均高于单纯SP组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 单纯SP组与SPDM组患者血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平比较

2.3 血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平与FPG的相关性

Pearson相关性分析结果显示，单纯SP组和SPDM组患者血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平与FPG无相关关系(P>0.05)；所有SP患者血清CRP、IL-6及TNF-α与FPG水平呈正相关关系(r=0.469、0.350、0.443，P<0.001)，NF-κB与FPG无相关性(P>0.05)。见表3。

表3 各组患者血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平与FPG的相关性

2.4 血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平对SP合并T2DM的诊断价值

ROC分析结果显示，当血清NF-κB≥6.150 μg/L时，诊断SP合并T2DM的AUC为0.688，灵敏度为63.6%、特异度为67.1%；当血清CRP≥5.955 mg/L时，AUC为0.694，灵敏度为68.2%、特异度为73.7%；当血清IL-6≥23.135 ng/L时，AUC为0.777，灵敏度为77.3%、特异度为80.3%；当血清TNF-α≥26.580 ng/L时，AUC为0.769，灵敏度为72.7%、特异度为76.3%；四者联合检测的AUC为0.830，灵敏度为86.4%、特异度为89.5%。见表4、图1。

表4 血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平对SP合并T2DM的诊断价值

图1 血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平对SP合并T2DM的诊断价值

3 讨论

SP常与T2DM并存，且合并SP的T2DM患者糖尿病肾病、视网膜病变以及糖尿病足等并发症发生风险增加[11]。在本研究中，SP患者T2DM发病率为22.45%(22例)，明显高于健康人群，分析其机制可能如下[12-14]：(1)SP患者需要长期住院治疗，缺乏自控能力及体育活动，加之不良饮食习惯，更容易出现肥胖、血脂异常等问题，导致血糖代谢能力降低，血糖水平升高；(2)SP患者服用抗精神病药物治疗，这些药物可能通过引起胰岛素抵抗、抑制组织细胞膜上葡萄糖转运、阻断神经递质影响糖代谢、影响神经内分泌系统等途径损害机体血糖调节机制，致使血糖调节紊乱，增加T2DM风险；(3)此外，SP相关的压力(表现为皮质醇水平升高)也可能导致更高的T2DM患病风险；(4)另有研究表明，SP和T2DM共同作用于大脑的同一区域，均可能引起下丘脑-垂体-肾上腺功能紊乱，当其中一种疾病发作时，另一种疾病的患病风险也会随之增加。

由于SP增加T2DM患病风险，而合并T2DM又增加了SP的治疗难度，因此探寻新的糖筛标志物于早期识别T2DM有利于改善SP患者预后。糖尿病的炎症发病学说认为，炎性反应在T2DM的发生发展中扮演重要角色，且炎症可能先于高血糖，绝大多数患者在糖尿病前期已存在轻微的血管炎性反应，这些炎性反应可能通过激活蛋白B抗体，阻碍胰岛素信号转导过程，最终引起胰岛素抵抗[15-18]。在本研究中，SPDM组血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平高于单纯SP组，其中血清CRP、IL-6、TNF-α与FPG水平呈正相关，分析其具体机制可能如下：NF-κB作为炎症信号通路的重要因子，与了多种炎症因子转录的调控，其活化后可诱导包括IL-6在内的许多因子的转录，并可能通过引起胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能受损，导致T2DM发生[19]；IL-6、TNF-α均可介导胰岛素抵抗，当发生炎性反应后，血清IL-6 血清水平上升早于其他生物标志物，其升高后诱导糖异生增加，并可能引起机体组织对胰岛素的敏感性下降，而机体处于高糖状态下时，又可引起胰岛B细胞IL-6分泌量增加，上述过程循环最终引发T2DM[20-21]；CRP可准确反映机体非特异性炎症，糖代谢异常早期CRP水平已呈升高状态，且在高血糖或胰岛素抵抗状态下时，表达水平上升的IL-6、TNF-α又可引起平滑肌细胞增生以及内皮通透性增加，导致肝脏受损，从而促进CRP合成，加剧炎性反应[22-23]；此外，IL-6、TNF-α可促使NF-κB与NF-κB抑制蛋白解离，上调NF-κB活性，形成的这种正反馈调节机制能够进一步增强炎性反应程度[24-25]，增加T2DM发生风险。本研究通过ROC分析发现，血清NF-κB、CRP、IL-6、TNF-α四者联合检测的AUC为0.830，灵敏度为86.4%、特异度为89.5%，诊断效能高于单一指标，提示可将这些炎症因子作为SP患者的糖筛标志物。本研究存在不足之处，即年龄、BMI及FPG等指标可能会对结果造成一定干扰，将在后续研究中排除上述因素影响进一步探讨NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α联合对于SP患者伴发T2DM的诊断效能。

综上所述，SP合并2型糖尿病患者血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平较单纯SP患者升高，可将其联合检测用于SP患者伴发T2DM的辅助诊断。