肺移植术后机械通气延长的危险因素分析

王大鹏 李小杉 轩晨昊 胡春晓 张锋 王逸峰 许红阳

肺移植是大多数终末期肺部疾病的唯一有效治疗手段，每年全世界有约4 000例受者行肺移植手术治疗，有创机械通气是肺移植受者术中和术后早期管理的重要支持手段。由于肺移植手术创伤性大，受者术后易出现机械通气延长（prolonged mechanical ventilation,PMV）[1]。随着胸外科手术技术的不断提高和新型免疫抑制药应用，术后感染成为了肺移植受者术后死亡的首要原因[2-3]，其中术后肺部感染最为常见[4-5]。PMV可以导致肺移植受者呼吸机相关性肺炎发生率明显升高，进而影响受者预后。

经笔者查阅，关于肺移植术后PMV的危险因素国内尚无文献报道，本文通过对90例肺移植受者的临床资料进行回顾性分析，探讨肺移植术后PMV的独立危险因素，旨在为肺移植受者围手术期管理提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020年1月至2021年6月在南京医科大学附属无锡人民医院接受肺移植术的90例受者的临床资料。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）首次行肺移植术；（3）临床资料完整。排除标准：（1）术前应用体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持；（2）术前应用气管切开或气管插管的有创机械通气；（3）肺移植术后存活时间＜24 h。

根据术后有创机械通气时间分为PMV组（通气时间＞48 h，30例）和对照组（通气时间≤48 h，60例）。PMV组中，男22例，女8例，年龄61（52，66）岁，原发病包括肺纤维化23例、肺尘埃沉着病3例、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）1例、其他3例；对照组中，男49例，女11例，年龄56（49，63）岁，原发病包括肺纤维化35例、肺尘埃沉着病10例、COPD 8例、其他7例。

两组受者的一般资料包括年龄、性别、血型、手术方式、术前并发症、术前总胆红素等差异均无统计学意义（均为P＞0.05），本研究通过南京医科大学附属无锡人民医院医学伦理委员会审核。

1.2 肺移植术后管理及有创呼吸机撤离方法

所有肺移植受者带ECMO及气管插管入重症监护室（intensive care unit，ICU）治疗。按照肺移植术后常规进行心电监护、监测血氧饱和度，检查血常规、凝血功能、肝肾功能、动脉血气、中心静脉压、血流动力学参数，检查床边X线胸片，行床边纤维支气管镜检查评估气道水肿情况，监测全血凝固时间，常规给予ECMO支持、呼吸机辅助呼吸、抗排斥反应、抗感染、营养支持治疗。根据是否出现移植物失功以及分级程度、氧合及通气情况、ECMO自主呼吸试验结果，符合条件者考虑撤除ECMO。有创通气撤除评估根据受者的血流动力学状态、呼吸状况、纤维支气管镜评估气道水肿程度、肺部感染情况，神志、肌力恢复情况后，行脱机拔管试验通过后，给予拔出气管插管，序贯经鼻高流量吸氧与无创辅助通气。

1.3 研究方法

收集比较两组受者围手术期相关指标，包括术前指标[血清肌酐、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）]，术中指标（供肺冷缺血时间、出血量），术后指标[首次红细胞、白细胞、血小板计数、血红蛋白、C-反应蛋白、血清肌酐、总胆红素、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、氧合指数、eGFR、入ICU平均动脉压]。

建立预测模型并分析肺移植受者术后PMV的危险因素，将机械通气时间是否延长设为因变量，术后首次总胆红素、术后首次氧合指数、术前eGFR、术前血清肌酐、供肺冷缺血时间设为自变量进行多因素logistic层次回归。层次回归共建立5个模型：因变量均为机械通气时间是否延长，模型1仅以术后首次总胆红素为自变量；模型2以术后首次总胆红素、术后首次氧合指数为自变量；模型3以术后首次总胆红素、术后首次氧合指数、术前eGFR为自变量，模型4以术后首次总胆红素、术后首次氧合指数、术前eGFR、术前血清肌酐为自变量；模型5以术后首次总胆红素、术后首次氧合指数、术前eGFR、术前血清肌酐、供肺冷缺血时间为自变量，探讨其对因变量的影响。

1.4 统计学方法

采用R 4.0.2和jamovi 2.3.2软件进行统计学分析。对于非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；采用多因素logistic层次回归分析术后PMV的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组受者围手术期相关指标的比较

两组受者肺移植围手术期相关指标的比较见表1。PMV组受者术前血清肌酐为62（53，67）μmol/L，高于对照组受者的57（47，62）μmol/L；PMV 组受 者 术 前 eGFR 为 97（93，107）mL/min， 低 于对 照组受 者 的 106（102，116）mL/min；PMV 组受者术后首次氧合指数为196（157，286）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），低于对照组受者的250（199，354）mmHg（均为P＜0.05）。两组受者其他围手术期指标比较，差异均无统计学意义（均为P＞0.05）。

表1 两组受者围手术期相关指标的比较Table 1 Comparison of perioperative indexes of recipients between the two groups[M（P25, P75）]

2.2 多因素回归分析

通过共线性分析，术后首次总胆红素、术后首次氧合指数、术前eGFR、术前血清肌酐、供肺冷缺血时间的方差膨胀因子分别为1.06、1.05、1.47、1.49、1.02，均小于10，表明各自变量之间没有强共线性，可以共同纳入模型；通过模型拟合的结果来看，模型3的拟合效果最好（表2）。模型3与模型4、模型4与模型5之间差异无统计学意义，即模型4、模型5中加入的术前血清肌酐、供肺冷缺血时间在模型中差异无统计学意义。

表2 模型拟合的评价分析Table 2 Evaluation and analysis of model fitting

继续选用模型3作为多因素logistic回归模型。结果如表3所示，术后首次总胆红素升高、术后首次氧合指数和术前eGFR降低是肺移植术后PMV的独立危险因素。术后首次总胆红素每升高1 μmol/L，其机械通气延长的风险上升4.4%[95%可信区间（confidence interval，CI）1.005～1.084，P=0.026]，术后首次氧合指数每升高1 mmHg，其机械通气延长的风险降低0.6%（95%CI 0.989～0.999，P=0.036），术前eGFR每升高1 mL/min，其机械通气延长的风险降低 4.5%（95%CI 0.917～0.994，P=0.025）。

表3 肺移植术后PMV危险因素的多因素logistic回归分析结果Table 3 Multivariate logistic regression analysis of PMV risk factors after lung transplantation

3 讨 论

肺移植手术过程复杂，术后需要行有创机械通气，然而长时间有创机械通气可明显增加气道损伤风险以及院内感染发生率等。

肺移植受者术后感染率明显高于其他实体器官移植，其受到多种因素的影响，例如供肺多合并肺挫伤及细菌感染，自体肺移植术后支气管细菌定植，免疫抑制药应用，移植肺血管通透性增加，手术导致移植肺去神经化、淋巴回流障碍及纤毛功能减退等[6-10]。因此肺移植受者术后应尽早撤离有创机械通气并进行康复锻炼，以减少呼吸机相关肺炎发生[11]，进而降低肺部感染发生率，并提高肺移植受者术后生存率[12]。

本研究中，我们参考Rose等[1]的研究报道将肺移植术后机械通气时间＞48 h定义为PMV。研究显示肺移植受者术前eGFR是肺移植术后PMV的独立危险因素。术前eGFR与受者肌酐、体质量、年龄、性别等因素密切相关，可以准确评估受者的肾功能状态。终末期肺病患者在长期缺氧的情况下易导致肾小球、肾小管功能降低，因此肺移植受者术前基础肾功能较差，术后易增加肺移植术后急性肾损伤发生率[13-15]。本研究显示术前肾功能也会影响肺移植术后PMV，这提示肺移植科医师在术前应仔细评估肺移植受者的肾功能情况，并制定术中及术后肾功能的保护方案。为减少间质液体和肺水肿，肺移植受者需要保持相对低血容量状态［16-17］，同时肺循环容量过多也会阻碍气体交换，减少肺顺从性从而加速肺损伤[18]。肺移植术后，我们多采用缩血管药物提供升压治疗，适度利尿并维持器官灌注的最少血容量，从而减少肺损伤[19]，在此基础上我们则需要积极保护受者的肾功能。胆红素是肝功能受损最为敏感的指标，可从多个方面反映肝细胞的功能状态[20]，本研究显示肺移植PMV的发生与受者术后总胆红素水平密切相关，这一结果提示肺移植术后应密切关注受者术后的肝功能情况。

原发性移植物失功是肺移植术后早期（30 d内）发生的一种急性肺损伤，是导致受者术后早期死亡的重要原因［21-25］。原发性移植物失功发生后可以明显增加受者ECMO辅助时间以及有创机械通气时间［26］。术后氧合指数作为原发性移植物失功的重要诊断依据，本研究采用术后首次氧合指数评估肺移植受者原发性移植物失功的严重程度，结果显示术后氧合指数可以明显影响有创机械通气时间，与术后PMV密切相关。这一结果提示肺移植术后应尽早采取限制性液体管理方案以积极改善患者的氧合状态［27-29］。有研究显示，供肺冷缺血时间是术后原发性移植物失功发生的危险因素［30-32］，本研究中供肺冷缺血时间不属于术后PMV的危险因素，这一原因可能是由于随着本中心病例数的增加，应对原发性移植物失功处理经验的积累，术中及术后容量管理得当，供肺冷缺血时间并未对有创机械通气时间产生明显影响。

综上所述，术后首次总胆红素升高、术后首次氧合指数和术前eGFR降低是肺移植术后PMV的独立危险因素，肺移植术前应充分评估肺移植受者的肝肾功能，加强肺移植受者的围手术期管理以改善受者的预后。